Микронутриентная поддержка репродуктивной функции при синдроме поликистозных яичников, осложненном метаболическими рисками

Е.В.Ших1, А.А.Махова1, Л.Ю.Гребенщикова2, А.А.Багдасарян1 
1.Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация; 
2.Областной клинический перинатальный центр им. Е.М.Бакуниной, Тверь, Российская Федерация 

В настоящее время не зарегистрированы лекарственные средства, среди показаний к которым указывается синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Синергичная и патогенетически обоснованная микронутриентная поддержка репродуктивной функции при рациональном выборе компонентов может оказывать влияние на все звенья патогенеза СПКЯ: инсулинорезистентность, системное воспаление, оксидативный стресс, регуляцию соотношения гонадотропинов (лютеинизирующий гормон / фолликулостимулирующий гормон) и уровня активных андрогенов. Мио-инозитол у пациенток с СПКЯ улучшает функцию яичников и повышает фертильность, снижает тяжесть проявлений гиперандрогении, включая акне и гирсутизм, положительно влияет на метаболические аспекты, снижая инсулинорезистентность; модулирует гормональные параметры, вовлеченные в функцию репродуктивной оси и овуляцию. Пилотные исследования показывают возможность улучшения морфологии ооцитов и качества эмбрионов на фоне приема миоинозитола в комбинации с фолиевой кислотой (ФК). ФК в сочетании с мио-инозитолом предотвращает формирование врожденных дефектов путем эпигенетического воздействия на метилирование ДНК. Саплементация витамином D приводит к снижению инсулинорезистентности и гиперандрогении, способствует выработке прогестерона в яичниках. Витамин D оказывает защитное действие на клетки при развитии инсулинорезистентности за счет собственного противовоспалительного эффекта. Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) – природное антиоксидантное соединение из класса флавоноидов. Хром способствует усвоению глюкозы и участвует в углеводном, белковом и липидном обменах. Синергизм компонентов приводит к клинически значимому влиянию на метаболические и гормональные параметры, что может быть использовано у пациенток, имеющих реальные и отсроченные репродуктивные планы, а также в группе женщин, которые проходят лечение бесплодия методом вспомогательных репродуктивных технологий. Ключевые слова: мио-инозитол, фолиевая кислота, витамин D, галлат эпигаллокатехина, хром, инсулинорезистентность, синдром поликистозных яичников, репродуктивная функция.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой гетерогенное фенотипическое и клиническое заболевание, которое является наиболее частой причиной бесплодия (до 10%) у женщин в возрасте от 20 до 44 лет [1]. По мнению ряда авторов, 70% случаев СПКЯ остаются не диагностированными. Частота встречаемости СПКЯ у женщин с эндокринными расстройствами колеблется от 13 до 26%. Чаще такой диагноз выставляется у пациенток с ожирением по сравнению с женщинами с нормальным индексом массы тела (ИМТ) – соответственно 80 и 20% [2]. Метаболический синдром встречается у 50% женщин с диагностированным СПКЯ в возрасте от 30 до 50 лет. У пациенток этой группы присутствуют классические маркеры кардиометаболического риска, специфичные для данного синдрома: висцеральное ожирение, дисфункция эндотелия, дислипидемия, артериальная гипертензия, гиперандрогенемия [3]. 

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия 
Инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия – ведущие факторы патогенеза СПЯ у 80% женщин. Высокий уровень инсулина вызывает повышение уровня свободно циркулирующих андрогенов и, как следствие, состояние ИР, которое может повышать риск развития нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета (СД) 2-го типа и нарушений липидного обмена. В патогенезе ИР при СПКЯ есть данные о сигнальных аномалиях инсулиновых рецепторов, частично обусловленных мутацией гена инсулинового рецептора [4].  
Ключевая гипотеза СПКЯ указывает на гиперстимуляцию гипоталамуса гонадотропин-рилизинг-гормоном, что приводит к высокой секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ), которая по механизму отрицательной обратной связи приводит к увеличению соотношения ЛГ к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ). Далее, благодаря прямой стимуляции яичников и уменьшению сывороточного глобулина, связывающего половые гормоны, возникает избыточное производство андрогенов. Тот факт, что проявления ИР имеют место и после удаления обоих яичников или медикаментозного подавления секреции андрогенов, позволяет сделать вывод о том, что ИР является первичным этиологическим фактором, а гиперандрогения – ее следствием [5]. В настоящее время не зарегистрировано лекарственных средств, которые в качестве медицинских показаний к применению имеют СПКЯ. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), метформин и другие фармакологические препараты используются off label (без наличия официальных показаний к медицинскому применению в инструкции) [6]. 

Медикаментозная терапия 
Общие цели лечения женщин с СПКЯ включают: снижение гиперандрогении (гирсутизма, акне, выпадения волос), управление основными метаболическими нарушениями и снижение факторов риска СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний; профилактику гиперплазии и рака эндометрия, которые могут возникнуть в результате хронической ановуляции; назначение КОК для предупреждения нежелательной беременности; стимуляцию овуляции при планировании беременности [7]. 

Комбинированные-прогестиновые оральные контрацептивы - группа лекарственных препаратов, которые выведены на фармацевтический рынок с целью предотвращения нежелательной беременности. Фармакологические особенности компонентов некоторых КОК могут быть использованы для коррекции гиперандрогении. Однако необходимо помнить, что КОК не нормализуют менструальную функцию: их применение вызывает не менструальные, а регулярные менструальноподобные кровотечения. Хроническая ановуляция, наблюдаемая при СПКЯ, связана с повышенным риском гиперплазии эндометрия и, впоследствии, риском развития рака эндометрия. Ежедневное воздействие прогестинов противодействует пролиферативному эффекту эстрогена на эндометрий. Риски и побочные эффекты КОК (включая незапланированные кровотечения) аналогичны таковым для женщин без СПКЯ, но при наличии ожирения повышается риск венозной тромбоэмболии [8].  

Данные по влиянию КОК на чувствительность к инсулину являются противоречивыми. Таким образом, КОК могут быть эффективны для подавления андрогенов, но не оказывают влияния на чувствительность к инсулину [9]. Существует мнение, что назначение КОК несет дополнительные сердечно-сосудистые риски, обусловленные особенностями фармакологического действия данной группы препаратов, которые накладываются на имеющиеся метаболические риски пациенток с СПКЯ [10]. Также необходимо отметить, что в группе подростков без гирсутизма наблюдается низкая приверженность к терапии КОК. 

Модификация образа жизни за счет нормализации рациона питания и повышения физической активности для женщин с избыточным весом и ожирением при СПКЯ – важное фундаментальное звено лечения, которое снижает ИР и гиперандрогению. Даже умеренная потеря веса (снижение массы тела на 5–10%) у женщин с СПКЯ может привести к восстановлению нормального овуляторного цикла и повысить частоту наступления беременности [11] в краткосрочных исследованиях.  
Некоторые препараты, включая бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (пиоглитазон, розиглитазон), могут снижать уровень инсулина у женщин с СПКЯ. 

Тиазолидиндионы менее изучены, чем метформин, но, по-видимому, они эффективнее повышают чувствительность к инсулину и снижают гиперандрогенемию [12]. Однако из-за ограниченных клинических данных, потенциальной возможности увеличения веса и существующих рисков возникновения нежелательных явлений со стороны сердечнососудистой системы не рекомендуется использовать данную группу лекарственных средств у женщин с СПКЯ с недиагностированным СД. 

Метформин является препаратом первой линии для пациентов с СД2; он не одобрен для использования при преддиабете или СПКЯ, хотя его часто назначают для лечения этих состояний. Ранние исследования у женщин с СПКЯ продемонстрировали незначительный эффект в отношении снижения веса, снижения уровня андрогенов в сыворотке (без уменьшения клинической выраженности гирсутизма) и восстановление овуляторного менструального цикла у 50% женщин с олигоменореей. Результаты этих исследований дали возможность предположить, что метформин эффективен для индукции овуляции у ановуляторных женщин с СПКЯ. Согласно мета-анализу 13 исследований, у женщин, получавших метформин, вероятность овуляции была в 4 раза выше, чем у женщин, получавших плацебо [13]. Полученные данные легли в основу применения метформина off label у пациенток с СПКЯ [14]. Данные последних исследований не подтвердили эффективности метформина для лечения гирсутизма или в качестве терапии первой линии для индукции овуляции у такой категории пациенток [15]. Его способность обеспечивать защиту эндометрия менее изучена, чем у КОК. 

Согласно действующим Клиническим рекомендациям «Синдром поликистозных яичников» (2021), а также зарубежным рекомендациям UpToDate, в настоящее время рекомендуется использовать метформин в качестве 2-й линии терапии у пациенток с СПКЯ и нерегулярными менструациями в случае наличия противопоказаний к использованию КОК или их непереносимости [6, 7]. 

Основным фармакологическим эффектом метформина является уменьшение выработки глюкозы в печени, что снижает потребность в секреции инсулина. Препарат также снижает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин обладает антилиполитическим действием, что приводит к уменьшению глюконеогенеза. Ретроспективные данные у женщин с СПКЯ позволяют предположить, что терапия метформином может задерживать или предотвращать развитие нарушения толерантности к глюкозе и/или диабета [16].  

Наиболее частыми побочными эффектами являются диарея, тошнота или рвота, метеоризм, расстройство желудка и дискомфорт в животе. Эти симптомы обычно легкие, преходящие и обратимые после снижения дозы или отмены препарата. 

Связь между применением метформина и дефицитом витамина В12 установлена в многочисленных клинических исследованиях и подтверждена в более поздних систематических обзорах, мета-анализах рандомизированных контролируемых исследований, когортных и обсервационных исследованиях. Дефицит витамина В12 определяется у 14– 20% пациентов, получающих метформин [17]. У женщин с СПКЯ, принимающих метформин, необходим контроль уровня дефицита B12 (определение голотранскобаламина) и соблюдение рекомендованных норм потребления B12 (2,6 мкг для взрослых). Витамин B12 и фолат работают синергично как кофакторы для метаболизма одноуглеродных фрагментов, биохимической сети реакций метилирования, которые жизненно важны для биосинтеза ДНК, РНК, липидов, аминокислот и нейротрансмиттеров [18]. Одноуглеродный метаболизм является ключевым для метилирования гистоновых белков, регулирования экспрессии генов, синтеза метионина и пурина/пиримидина, регулирующих рост, пролиферацию и дифференцировку клеток.  

Гипергомоцистеинемия – хорошо известный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Проведено измерение уровня сывороточного гомоцистеина, витамина В12 и фолиевой кислоты у пациенток с СПКЯ до и после лечения метформином в дозе 500 мг 2 раза в сутки на протяжении 6 мес. Средний уровень витамина В12 в результате проводимого лечения метформином значительно снизился (р = 0,002), уровень фолиевой кислоты практически не изменился, средний уровень гомоцистеина увеличился после лечения, но эта разница не была статистически значимой. При стратификации пациентов на 4 подгруппы по чувствительности к инсулину и ИМТ в подгруппах были получены аналогичные результаты, за исключением того, что уровни гомоцистеина в группе с избыточным весом/ожирением (ИМТ >25 кг/м2) после лечения показали статистически значимое увеличение (р = 0,01). В качестве возможного механизма роста содержания гомоцистеина исследователи указывают на установленное значимое снижение уровня В12 [19]. 

Патофизиология СПКЯ многофакторна и до сих пор остается не до конца изученной. Нарушение стероидогенеза яичников, ИР, нейроэндокринные дефекты и гиперандрогения являются наиболее важными механизмами. Хотя причина, вызывающая СПКЯ, неизвестна, ключевые факторы патогенеза определены – это андрогены и инсулин, что определяет лечебные и профилактические стратегии. Нутритивная стратегия восстановления гормонального баланса организма широко используется в репродуктивной медицине [20].  

Мио-инозитол. Инозитол (циклогексангексол) – циклический углевод с шестью гидроксильными группами, который обладает целым спектром биологических эффектов, а также входит в состав липидов и вторичных мессенджеров. Первоначально был выделен Шерером в 1850 г. из экстракта мышц, отсюда и его название – мио-инозитол (от греч. μυς – мышца). Описано 9 природных форм стереоизомеров инозитола. Мио-инозитол является наиболее распространенным в природе и занимает центральное место в клеточном метаболизме. Инозитоловый фрагмент участвует в биосинтезе нескольких промежуточных молекулярных компонентов обмена веществ, включая инозитолфосфаты (в частности, инозитол-3-фосфат), фосфатидилинозит, инозитолфосфогликаны. Мио-инозитол обнаруживается почти во всех тканях, наибольшее количество определяется в головном мозге, жировой ткани, почках, легких, яичниках и семенниках. Вторая по распространенности форма – D-хиро-инозитол – встречается во всех тканях, содержащих мио-инозитол [21]. Еда с наибольшей концентрацией миоинозитола – это фрукты, бобы, кукуруза и орехи. Отмечено более высокое соотношение мио-инозитол/D-хиро-инозитол в тканях, требующих высокой энергии, и более низкое соотношение в тканях, где глюкоза в основном хранится в виде гликогена (печень, мышцы) [22]. Эндогенное производство обоих стереоизомеров колеблется в зависимости от конкретных потребностей тканей: у здоровых женщин плазменное соотношение составляет 40:1, тогда как в фолликулярной жидкости яичников оно близко к 100:1 [23]. 

Оба изомера являются вторичными мессенджерами инсулина, через разные механизмы: мио-инозитол участвует в работе переносчиков глюкозы и способствует поглощению глюкозы клетками, в то время как D-хиро-инозитол в основном участвует в синтезе и хранении гликогена. Примечательно, что есть физиологический путь превращения миоинозитола в D-хиро-инозитол с помощью инсулинозависимой эпимеразы. Mио-инозитол играет ключевую роль в фертильности, поскольку участвует в модуляции активности ЛГ/ФСГ и правильной передаче сигналов ФСГ, что напрямую способствует созреванию фолликулов. Мио-инозитол, вероятно, может модулировать стероидогенез, действуя через инсулиннезависимый путь, с участием перестройки цитоскелета [24].  

Исследования Nestler et al. показали, что измененный метаболизм инозитола способствует ИР у женщин с СПКЯ. Избыток андрогенов, часто наблюдаемый у инсулинорезистентных пациенток с СПКЯ, приводит к изменению соотношения мио-инзитола и D-хиро-инозитола в пользу второго, нарушению передачи сигналов гонадотропина, снижению внутриклеточного превращения мио-инозитола в D-хироинозитол, что приводит к истощению мио-инозитола; уменьшению уровня D-хироинозитолов в сыворотке крови, повышенной потере D-хиро-инозитола с мочой и недостатку медиатора инозитолфосфогликана (IPG). Все эти механизмы тормозят овуляцию, снижают фертильность и часто приводят к бесплодию [25]. Возможность восстановления нормального соотношения мио-инозитола/D-хиро-инозитола в яичниках за счет саплементации мио-инозитолом в терапевтической дозировке представляет собой предмет научных исследований.  

Диета обеспечивает взрослого человека примерно 1 г общего инозита в день. Потребность может повышаться с учетом возраста, длительного приема антибиотиков или регулярного употребления кофе (более 100 мг/день, что примерно соответствует 2 чашкам эспрессо). Мио-инозитол активно всасывается клетками кишечника Na+-зависимым образом. Липидный состав пищи может влиять на всасывание мио-инозитолов. Система транспортеров SMIT1 и SMIT2 регулирует уровни инозита путем активного транспорта. Репродуктивная система и мозг активно концентрируют мио-инозитол, что приводит к превышению концентрации от 3 до 20 раз по сравнению с плазмой крови. Примечательно, что, несмотря на вклад эндогенного биосинтеза, содержание мио-инозитола в этих тканях зависит от инозита, поступающего с пищей или в результате саплементации биологически активными добавками. Период полувыведения инозита составляет 12 ч, что позволяет предположить, что двукратное введение обеспечивает терапевтическую концентрацию в течение суток. FDA (U.S. Food and Drug Administration) присвоила инозитолу статус GRAS (Generally Regarded As Safe), что гарантирует его полную безопасность как пищевого продукта [26]. 

На модели метаболического синдрома у самок мышей показано, что применение инозитола у беременных мышей с ожирением снижает прибавку в весе, уровень гликемии натощак, улучшает показатели сердечно-сосудистой системы, нормализует уровень инсулина [27]. 
Саплементация инозитолом (9 рандомизированных клинических исследований (РКИ), 247 пациенток с СПКЯ и 249 в контрольной группе) [28] улучшает метаболический профиль у женщин с СПКЯ и уменьшает гиперандрогению. Значительно снижается уровень инсулина (p = 0,009) и андрогенов (свободный тестостерон), индекс-HOMA (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) (p = 0,041), при этом увеличивается уровень глобулина, связывающего половые гормоны.  

Мио-инозитол участвует в ряде биохимических путей, играющих роль в созревании ооцитов, оплодотворении, имплантации и постимплантационном развитии. Исследования показали, что у пациенток с СПКЯ применение мио-инозитола улучшало функцию яичников и фертильность, уменьшало тяжесть гиперандрогении, включая акне и гирсутизм, положительно влияло на метаболические аспекты и модулировало различные гормональные параметры, вовлеченные в функцию репродуктивной оси и овуляцию [29].  

Одно из проявлений ИР – снижение чувствительности яичников к ЛГ и ФСГ. В качестве стратегии восстановления чувствительности рассматривается применение инозитола, так как инозитолфосфаты выступают в качестве мессенджера сигналов гормональных рецепторов и участвуют в процессах гормонального синтеза в яичниках [30]. Применение саплементации инозитолом рассматривается как метод улучшения спонтанной овуляции или индукции овуляции.  

Применение 2000 мг мио-инозитола в сутки субфертильными женщинами с СПКЯ показало, что через 3 мес. у 24,3% пациенток отмечен регулярный менструальный цикл, а у 38,6% женщин наступила овуляция. По окончании исследования, через 6 мес. приема мио-инозитола, 53,6% пациенток имели нормальный менструальный цикл, у 72,1% произошла овуляция.  

Введение мио-инозитола более эффективно у пациенток с ожирением с высоким уровнем инсулина в плазме натощак. Женщины с доказанной ИР являются трудной терапевтической мишенью в долгосрочном аспекте. Применение мио-инозитола привело к восстановлению овуляции у 61,7% пациенток и беременности у 23,4% [31]. 

Проведенное сравнительное исследование приема миоинозитола (n = 257), D-хиро-инозитола (n = 105), плацебо (n = 179) и меформина (n = 60) продемонстрировало для мио-инозитола значительное увеличение числа овуляторных циклов (ОР 2,3; 95% ДИ 1,1–4,7; I2 = 75%) по сравнению с плацебо. Частота наступления беременности была немного выше в группе, получавшей мио-инозитолы, по сравнению с метформином и плацебо [32]. 

Мио-инозитол + фолиевая кислота. Фолат-зависимыми являются около 70% дефектов нервной трубки (ДНТ). Несмотря на профилактический прием фолиевой кислоты в высоких дозах беременными, имеющими в анамнезе рождение детей с ДНТ, встречаются повторные случаи, что подтверждает существование фолат-резистентных ДНТ [33]. Инозиты в форме инозитолфосфатов представляют собой медиаторы важных функций, в том числе клеточного энергетического метаболизма, что напрямую влияет на процессы эмбриогенеза. Эмбриопротекторные эффекты миоинозитола на закрытие задней части нервной трубки реализуются через активацию протеинкиназы С и повышение экспрессии рецепторов ретиноевой кислоты. Фолиевая кислота в сочетании с мио-инозитолом предотвращает формирование врожденных дефектов путем эпигенетического воздействия на метилирование ДНК [34]. 

Учитывая физиологическую роль инозита в развитии ооцитов и сперматозоидов, Флорентийская международная консенсусная конференция 2013 г. по мио- и D-хиро-инозиту в акушерстве и гинекологии рассмотрела вопрос об использовании инозита во вспомогательных репродуктивных технологиях (ВРТ). Пилотные исследования показывают возможность улучшения морфологии ооцитов и качества эмбрионов на фоне приема мио-инозитола в комбинации с фолиевой кислотой [35].  

При сравнении эффективности приема мио-инозитола (2000 мг 2 раза в сутки) в сочетании с фолиевой кислотой (200 г/сутки) и метформина (1500 мг/сутки) у женщин с СПКЯ установлено, что большее количество беременностей получено у пациенток, получавших комбинацию миоинозитолов с фолиевой кислотой [36]. 

Согласно результатам систематизированного обзора (12 РКИ, 985 пациенток с СПКЯ), в котором проанализирована эффективность применения мио-инозитола (2–4 г) в комбинации с фолиевой кислотой (400–800 мг), D-хироинозитола, миоинозитола + D-хиро-инозитола или плацебо в течение 8–24 нед., установлено, что комбинация миоинозитол + фолиевая кислота способствует восстановлению метаболического профиля (снижению уровня триглицеридов и общего холестерина плазмы, ИР и уровня глюкозы, уменьшению ИМТ и уровня лептина); восстановлению эндокринного профиля (снижению уровня тестостерона, ЛГ, пролактина, инсулина, индекса НОМА, улучшению результатов глюкозотолерантного теста, соотношения ЛГ/ФСГ); восстановлению функции яичников (восстановлению менструального цикла (эффективнее метформина), спонтанной овуляции, уменьшает объем поликистозных яичников); улучшению результатов ВРТ (снижает дозы и продолжительность стимуляции, значительно повышает качество ооцитов, снижает число незрелых ооцитов, повышает количество эмбрионов высокого качества) [37].  

Витамин D. Данные экспериментальных и клинических исследований демонстрируют, что дефицит витамина D способствует усилению ИР, воспаления, дислипидемии и снижению фертильности при СПКЯ. Согласно имеющимся данным, саплементация витамином D приводит к снижению ИР и гиперандрогении у таких пациенток [38]. Существует мнение, что витамин D оказывает защитное действие на клетки при развитии ИР за счет собственного противовоспалительного эффекта. Кроме того, изменение содержания Ca2+ внутри или вне клетки на фоне недостатка витамина D оказывает отрицательное влияние на β-клетки поджелудочной железы и секрецию инсулина, приводит к нарушению активности транспортеров глюкозы GLUT-4 и развитию резистентности к инсулину [39]. 

РКИ с участием женщин с СПКЯ с уровнем 25(ОН)D в сыворотке крови <30 нг/мл показало более успешные результаты в регуляции менструального цикла в случае, когда наряду с приемом метформина проводилась саплементация витамином D [40]. 

Систематические обзоры указывают на более низкие уровни 25(ОН)D у женщин с СПКЯ и на обратную связь между уровнем 25(ОН)D крови и выраженностью метаболических нарушений у женщин с СПКЯ [41].  

Мета-анализы РКИ продемонстрировали наличие положительного эффекта приема витамина D на развитие фолликулов и нормализацию менструального цикла, однако не показали улучшения метаболических нарушений [42, 43], что обосновывает целесообразность сочетания витамина D с мио-инозитолом. 

Хром является кофактором олигопептида хромодулина, который повышает чувствительность тканей к инсулину и облегчает транспорт глюкозы в клетки [44]. Роль хрома в гликемическом контроле вызывает интерес профессионального сообщества. В 2019 г. опубликовано 8 мета-анализов и систематические обзоры, которые включили в анализ 58 РКИ. Применяемые дозы хрома находились в диапазоне от 1,28 до 1000 мкг, длительность приема от 3 нед. до 6 мес., наиболее часто используемое соединение – пиколинат хрома, за ним исследовали дрожжи, содержащие хром и хлорид хрома. Установлено, что при использовании в качестве адъювантной терапии хром несколько снижает уровни глюкозы в плазме натощак и HbA1c у людей с СД2, однако не влияет на уровень глюкозы у здоровых людей. При применении пиколината хрома, в том числе в сочетании с физическими упражнениями, не зарегистрировано значимого снижения веса у людей с избыточным весом или ожирением [45, 46]. Дефицит хрома в организме может привести к развитию метаболического синдрома за счет гиперинсулинемии, гипергликемии, нарушения липидного обмена. У женщин репродуктивного возраста с СПКЯ выявляется дефицит хрома в плазме крови [47]. 

С целью изучения влияния приема пиколината хрома на ИР проведено двойное слепое РКИ с участием 100 пациенток с СПКЯ. Основная группа (n = 50) получала 1000 мкг на протяжении 6 мес.; контрольная группа (n = 50) – плацебо. Применение пиколината хрома в течение 6 мес. привело к снижению ИМТ (p < 0,001), уровня гликемии натощак (p = 0,007), значительно увеличило шансы овуляции (p = 0,011) и регулярных менструаций (p = 0,002) – почти в 2 раза после 5-го месяца лечения [48]. 

Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) – природное антиоксидантное соединение из класса флавоноидов, в основном содержащееся в экстракте зеленого чая. Помимо антиоксидантного эффекта, установлены метаболические эффекты EGCG. В экспериментальных исследованиях на животных экстракт зеленого чая повышал чувствительность к инсулину за счет стимуляции активации клеток поджелудочной железы на модели инсулиномы и хронической гипергликемии. EGCG повышает стимулируемое инсулином поглощение глюкозы клетками скелетных мышц. 

В другом экспериментальном исследовании, проведенном на молодых мышах db/db, получавших диету, обогащенную EGCG, показано, что экстракт зеленого чая улучшает толерантность к глюкозе и увеличивает секрецию инсулина, стимулированную глюкозой, за счет сохранения структуры островков [49, 50]. Гипотеза, объясняющая результаты экспериментальных исследований, основана на противовоспалительных и антиоксидантных свойствах флавоноидов, содержащихся в EGCG. 

В клиническом исследовании у взрослых пациентов с ожирением продемонстрировано, что EGCG обладает терапевтическим потенциалом в снижении риска СД2.  

Значимое место в патогенетической концепции СПКЯ занимает оксидативный стресс. Данные мета-анализа (68 РКИ, n = 8604) продемонстрировали более высокие концентрации малонового диальдегида (МДА) (в среднем на 47%), повышение активности супероксиддисмутазы (в среднем на 34%), снижение уровня глутатиона (в среднем на 50%) и параоксоназы 1 (в среднем на 32%) у пациенток с СПКЯ по сравнению с контрольной группой. Установлен факт повышения концентрации МДА и активности глутатионредуктазы у подростков с СПКЯ, имеющих избыточную массу тела. Интересен тот факт, что у пациенток с СПКЯ с нормальными показателями ИМТ в подростковом периоде отмечались более низкие показатели МДА, что объяснялось наличием более сильного антиоксидантного защитного компонента. Наличие избыточной массы тела в подростковом периоде на фоне СПКЯ является наиболее значимым фактором в формировании оксидативного стресса. Полученные данные подтверждают целесообразность включения в комбинированную нутритивную поддержку пациенток с СПЯ соединений, обладающих антиоксидантной активностью [51]. Кроме того, EGCG восстанавливает нарушенную рецептивность эндометрия и его способность реагировать на действие прогестерона за счет активации транскрипционных генов репродукции HOXA 10 и HOXA 11 [52]. 

Заключение 
Связанные с питанием сигнальные пути играют центральную роль в регуляции менструального цикла, росте фолликулов, овуляции. Микронутриентная поддержка репродуктивной функции при рациональном выборе компонентов может оказывать влияние на все звенья патогенеза СПКЯ: ИР, системное воспаление, оксидативный стресс, клинические проявления гиперандрогении (нарушения менструального цикла, акне, гирсутизм). Синергизм компонентов приводит к клинически значимому влиянию на метаболические и гормональные параметры, что может быть использовано у пациенток, имеющих реальные и отсроченные репродуктивные планы, а также в группе планирующих участие в протоколах ВРТ. Комплексы, содержащие мио-инозитол, фолиевую кислоту, витамин D, пиколинат хрома, природные антиоксиданты, могут стать стратегией повышения фертильности у женщин с метаболическими рисками: ожирением, ИР, дислипидемиями и нарушением толерантности к глюкозе. Оптимальным по составу комплексом с синергичным действием микронутриентов является Витажиналь® Инозит, области применения которого направлены на поддержку репродуктивной функции и восполнение патогенетически значимых дефицитов.  

Информация о финансировании 
Финансирование данной работы не проводилось. 

Конфликт интересов 
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Авторы статьи
Е.В.Ших, А.А.Махова, Л.Ю.Гребенщикова, А.А.Багдасарян
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация
Мио-инозитол
(инозит, Витамин В8,
инозитол), 1000 мг
  • Повышает чувствительность клеток к инсулину
  • Помогает нормализовать менструальный цикл
  • Способствует улучшению исходов беременности (в том числе и в программах ЭКО), снижению риска развития гестационного диабета
  • Способствует уменьшению проявлений акне и ускорению роста волос
  • Оказывает положительное влияние на обменные процессы: способствует снижению уровня триглицеридов, общего холестерина плазмы крови 1-11
Фолиевая кислота
(витамин B9),
200 мкг
  • Профилактирует повреждающее действие оксидативного стресса
  • Снижает риск развития врожденных пороков и дефектов нервной системы ребенка
  • Снижает риск развития депрессивных расстройств и послеродовой депрессии
  • Способствует снижению показателей повреждения ДНК сперматозоидов и повышает шансы на зачатие у мужчин 11-17
Витамин D3
(холекальциферол),
600 ME
  • Способствует нормализации менструального цикла и овуляции
  • Способствует выработке прогестерона яичниками
  • Способствует увеличению количества положительных результатов при ЭКО
  • Улучшает качество и подвижность сперматозоидов у мужчин.
  • Оказывает влияние на уровень глюкозы натощак и чувствительности к инсулину, снижает уровень триглицеридов 19-25
Хром
(хрома пиколинат), 50 мкг
  • Уменьшает тягу к сладкому и снижает аппетит
  • Способствует активации жиросжигания во время физических тренировок
  • Участвует в углеводном, белковом и липидном обменах
Экстракт листьев
зеленого чая
(галлат
эпигаллокатехина,
EGCG), 75 мг
  • Защищает клетки от повреждения свободными радикалами
  • Способствует уменьшению угревой сыпи (акне)
  • Оказывает антибактериальный и противовоспалительный эффект при угревой сыпи
  • Способствует восстановлению рецептивности эндометрия
  • Улучшает результаты терапии гестационного диабета, способствует снижению риска преждевременных родов 27-29

1. Ding T, Hardiman PJ, Petersen I, Wang FF, Qu F, Baio G. The prevalence of polycystic ovary syndrome in reproductive-aged women of different ethnicity: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017 Jul 12;8(56):9635196358. DOI: 10.18632/oncotarget.19180 
2. Bozdag G, Mumusoglu S, Zengin D, Karabulut E, Yildiz BO. The prevalence and phenotypic features of polycystic ovary syndrome: a systematic review and metaanalysis. Hum Reprod. 2016 Dec;31(12):2841-2855. DOI: 10.1093/humrep/dew218 
3. Подзолкова НМ, Колода ЮА, Коренная ВВ, Глазкова ОЛ. Эволюция клинических, метаболических и гормональных нарушений при синдроме поликистозных яичников: от внутриутробного периода до постменопаузы. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(1):96-106. / Podzolkova NM, Koloda YuA, Korennaya VV, Glazkova OL. Evolution of clinical, metabolic and hormonal disorders in polycystic ovary syndrome: from the intrauterine period to postmenopause. Vopr. ginekol. akus. perinatol. (Gynecology, Obstetrics and Perinatology). 2019;18(1):96-106. DOI: 10.20953/1726-1678-2019-1-96-106 (In Russian). 
4. Moghetti P. Insulin Resistance and Polycystic Ovary Syndrome. Curr Pharm Des. 2016;22(36):5526-5534. DOI: 10.2174/1381612822666160720155855 
5. Escobar-Morreale HF. Polycystic ovary syndrome: definition, aetiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2018 May;14(5):270-284. DOI: 10.1038/ nrendo.2018.24 
6. Минздрав РФ. Клинические рекомендации Синдром поликистозных яичников. Адрес: https://minzdrav.orb.ru/upload/uf/a6f/5.pdf / Minzdrav RF. Klinicheskie rekomendatsii Sindrom polikistoznykh yaichnikov. Available at: https://minzdrav. orb.ru/upload/uf/a6f/5.pdf (In Russian). 
7. Diagnosis of polycystic ovary syndrome in adults. Available at: https://www.uptodate. com/contents/diagnosis-of-polycystic-ovary-syndrome-in-adults?search=pcos& source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1 
8. Колода ЮА, Подзолкова НМ, Петриченко ЮГ. Гиперкоагуляционные нарушения при синдроме поликистозных яичников: миф или реальность? Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020;19(6):60-68. / Koloda YuA, Podzolkova NM, Petrichenko YuG. Hypercoagulable disorders in polycystic ovary syndrome: myth or reality? Vopr. ginekol. akus. perinatol. (Gynecology, Obstetrics and Perinatology). 2020;19(6):60-68. DOI: 10.20953/1726-1678-2020-6-60-68 (In Russian). 
9. Cibula D, Sindelka G, Hill M, Fanta M, Skrha J, Zivny J. Insulin sensitivity in nonobese women with polycystic ovary syndrome during treatment with oral contraceptives containing low-androgenic progestin. Hum Reprod. 2002 Jan;17(1): 76-82. DOI: 10.1093/humrep/17.1.76 
10. Azziz R. Polycystic Ovary Syndrome. Obstet Gynecol. 2018 Aug;132(2):321-336. DOI: 10.1097/AOG.0000000000002698 
11. Legro RS, Dodson WC, Kunselman AR, Stetter CM, Kris-Etherton PM, Williams NI, et al. Benefit of Delayed Fertility Therapy With Preconception Weight Loss Over Immediate Therapy in Obese Women With PCOS. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jul;101(7):2658-66. DOI: 10.1210/jc.2016-1659 
12. Rautio K, Tapanainen JS, Ruokonen A, Morin-Papunen LC. Endocrine and metabolic effects of rosiglitazone in overweight women with PCOS: a randomized placebo-controlled study. Hum Reprod. 2006 Jun;21(6):1400-7. DOI: 10.1093/ humrep/dei505 
13. Tang T, Glanville J, Hayden CJ, White D, Barth JH, Balen AH. Combined lifestyle modification and metformin in obese patients with polycystic ovary syndrome. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicentre study. Hum Reprod. 2006 Jan;21(1):80-9. DOI: 10.1093/humrep/dei311 
14. Domecq JP, Prutsky G, Mullan RJ, Sundaresh V, Wang AT, Erwin PJ, et al. Adverse effects of the common treatments for polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4646-54. DOI: 10.1210/jc.2013-2374 
15. Costello M, Shrestha B, Eden J, Sjoblom P, Johnson N. Insulin-sensitising drugs versus the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne and risk of diabetes, cardiovascular disease, and endometrial cancer in polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD005552. DOI: 10.1002/ 14651858.CD005552.pub2 
16. Sharma ST, Wickham EP 3rd, Nestler JE. Changes in glucose tolerance with metformin treatment in polycystic ovary syndrome: a retrospective analysis. Endocr Pract. 2007 Jul-Aug;13(4):373-9. DOI: 10.4158/EP.13.4.373 
17. Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, Knowler WC, Marcovina SM, Orchard TJ, et al; Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Apr;101(4):1754-61. DOI: 10.1210/jc.2015-3754 
18. Ших ЕВ, Махова АА. Витаминно-минеральный комплекс при беременности. М.: ГЭОТАР-медиа, 2022. / Shikh EV, Makhova AA. Vitaminno-mineral'nyi kompleks pri beremennosti. M.: GEOTAR-media, 2022. 
19. Esmaeilzadeh S, Gholinezhad-Chari M, Ghadimi R. The Effect of Metformin Treatment on the Serum Levels of Homocysteine, Folic Acid, and Vitamin B12 in Patients with Polycystic Ovary Syndrome. J Hum Reprod Sci. 2017 Apr-Jun; 10(2):95-101. DOI: 10.4103/jhrs.JHRS_74_16 
20. Dubey P, Reddy S, Boyd S, Bracamontes C, Sanchez S, Chattopadhyay M, et al. Effect of Nutritional Supplementation on Oxidative Stress and Hormonal and Lipid Profiles in PCOS-Affected Females. Nutrients. 2021 Aug 25;13(9):2938. DOI: 10.3390/nu13092938 
21. Regidor PA, Schindler AE. Myoinositol as a Safe and Alternative Approach in the Treatment of Infertile PCOS Women: A German Observational Study. Int J Endocrinol. 2016;2016:9537632. DOI: 10.1155/2016/9537632 
22. Rocha AL, Oliveira FR, Azevedo RC, Silva VA, Peres TM, Candido AL, et al. Recent advances in the understanding and management of polycystic ovary syndrome. F1000Res. 2019 Apr 26;8:F1000 Faculty Rev-565. DOI: 10.12688/f1000research. 15318.1 
23. Almalki WH. A review on inositol's potential in cyclic disturbances of adiposeendocrinology-associated polycystic ovary syndrome. Mol Cell Biochem. 2021 Aug;476(8):2943-2949. DOI: 10.1007/s11010-021-04123-3 
24. Głuszak O, Stopińska-Głuszak U, Glinicki P, Kapuścińska R, Snochowska H, Zgliczyński W, et al. Phenotype and metabolic disorders in polycystic ovary syndrome. ISRN Endocrinol. 2012;2012:569862. DOI: 10.5402/2012/569862 
25. Nestler JE, Unfer V. Reflections on inositol(s) for PCOS therapy: steps toward success. Gynecol Endocrinol. 2015 Jul;31(7):501-5. DOI: 10.3109/09513590. 2015.1054802 
26. Livermore TM, Azevedo C, Kolozsvari B, Wilson MS, Saiardi A. Phosphate, inositol and polyphosphates. Biochem Soc Trans. 2016 Feb;44(1):253-9. DOI: 10.1042/ BST20150215 
27. Bizzarri M, Fuso A, Dinicola S, Cucina A, Bevilacqua A. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of inositol(s) in health and disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016 Oct;12(10):1181-96. DOI: 10.1080/17425255.2016. 1206887 
28. Longo M, Alrais M, Tamayo EH, Ferrari F, Facchinetti F, Refuerzo JS, et al. Vascular and metabolic profiles in offspring born to pregnant mice with metabolic syndrome treated with inositols. Am J Obstet Gynecol. 2019 Mar;220(3):279. e1-279.e9. DOI: 10.1016/j.ajog.2018.11.1101 
29. Unfer V, Facchinetti F, Orrù B, Giordani B, Nestler J. Myo-inositol effects in women with PCOS: a meta-analysis of randomized controlled trials. Endocr Connect. 2017 Nov;6(8):647-658. DOI: 10.1530/EC-17-0243 
30. Kamenov Z, Gateva A. Inositols in PCOS. Molecules. 2020 Nov 27;25(23):5566. DOI: 10.3390/molecules25235566 
31. Thomas MP, Mills SJ, Potter BV. The "Other" Inositols and Their Phosphates: Synthesis, Biology, and Medicine (with Recent Advances in myo-Inositol Chemistry). Angew Chem Int Ed Engl. 2016 Jan 26;55(5):1614-50. DOI: 10.1002/ anie.201502227 
32. Pundir J, Psaroudakis D, Savnur P, Bhide P, Sabatini L, Teede H, et al. Inositol treatment of anovulation in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis of randomised trials. BJOG. 2018 Feb;125(3):299-308. DOI: 10.1111/1471-0528.14754 
33. Ших ЕВ, Махова АА. Ключевые микронутриенты репродуктивного периода – фолаты и докозагексаеновая омега-3 полиненасыщенная жирная кислота – в профилактике перинатальной депрессии. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020;19(2):78-84. / Shikh EV, Makhova AA. Key micronutrients of the reproductive period – folates and docosahexaenoic omega-3 polyunsaturated acid – in prevention of perinatal depression. Vopr. ginekol. akus. perinatol. (Gynecology, Obstetrics and Perinatology). 2020;19(2):78-84. DOI: 10.20953/1726-1678-2020-2-78-84 (In Russian). 
34. Торшин ИЮ, Майорова ЛА, Уварова ЕВ, Тапильская НИ, Громова ОА. Хемореактомный анализ стереоизомеров инозитола: различные профили фармакологического действия мио-инозитола и D-хиро-инозитола при нарушениях женской репродуктивной системы. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020;19(5):57-69. / Torshin IYu, Mayorova LA, Uvarova EV, Tapilskaya NI, Gromova OA. Chemoreactomic analysis of inositol stereoisomers: different profiles of pharmacological activity of myo-inositol and D-chiro-inositol in females with reproductive system disorders. Vopr. ginekol. akus. perinatol. (Gynecology, Obstetrics and Perinatology). 2020;19(5):57-69. DOI: 10.20953/1726-1678-2020-5-57-69 (In Russian). 
35. Advani K, Batra M, Tajpuriya S, Gupta R, Saraswat A, Nagar HD, et al. Efficacy of combination therapy of inositols, antioxidants and vitamins in obese and nonobese women with polycystic ovary syndrome: an observational study. J Obstet Gynaecol. 2020 Jan;40(1):96-101. DOI: 10.1080/01443615.2019.1604644 
36. Raffone E, Rizzo P, Benedetto V. Insulin sensitiser agents alone and in co-treatment with r-FSH for ovulation induction in PCOS women. Gynecol Endocrinol. 2010 Apr;26(4):275-80. DOI: 10.3109/09513590903366996 
37. Unfer V, Nestler JE, Kamenov ZA, Prapas N, Facchinetti F. Effects of Inositol(s) in Women with PCOS: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Int J Endocrinol. 2016;2016:1849162. DOI: 10.1155/2016/1849162 
38. Bikle DD. Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications. Chem Biol. 2014 Mar 20;21(3):319-29. DOI: 10.1016/j.chembiol.2013.12.016 
39. Gil Á, Plaza-Diaz J, Mesa MD. Vitamin D: Classic and Novel Actions. Ann Nutr Metab. 2018;72(2):87-95. DOI: 10.1159/000486536 
40. Unfer V. Vitamin D as Progesterone-Like Hormone-Novel Applications in Obstetrics and Gynecology. Nova Science Publishers Inc.: New York, NY, USA, 2020. 
41. Li HW, Brereton RE, Anderson RA, Wallace AM, Ho CK. Vitamin D deficiency is common and associated with metabolic risk factors in patients with polycystic ovary syndrome. Metabolism. 2011 Oct;60(10):1475-81. DOI: 10.1016/j.metabol. 2011.03.002 
42. Krul-Poel YH, Snackey C, Louwers Y, Lips P, Lambalk CB, Laven JS, et al. The role of vitamin D in metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome: a systematic review. Eur J Endocrinol. 2013 Oct 23;169(6):853-65. DOI: 10.1530/EJE-13-0617 
43. Lerchbaum E, Obermayer-Pietsch B. Vitamin D and fertility: a systematic review. Eur J Endocrinol. 2012 May;166(5):765-78. DOI: 10.1530/EJE-11-0984 
44. Linus Pauling Institute. Micronutrient Information Center. Available at: https://lpi. oregonstate.edu/mic/minerals/chromium 
45. Costello RB, Dwyer JT, Merkel JM. Chromium supplements in health and disease. In: Vincent JB, ed. The Nutritional Biochemistry of Chromium (III). Cambridge, MA: Elsevier; 2019. 
46. Tian H, Guo X, Wang X, He Z, Sun R, Ge S, et al. Chromium picolinate supplementation for overweight or obese adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Nov 29;2013(11):CD010063. DOI: 10.1002/14651858.CD010063.pub2 
47. Ashoush S, Abou-Gamrah A, Bayoumy H, Othman N. Chromium picolinate reduces insulin resistance in polycystic ovary syndrome: Randomized controlled trial. J Obstet Gynaecol Res. 2016 Mar;42(3):279-85. DOI: 10.1111/jog.12907 
48. Fazelian S, Rouhani MH, Bank SS, Amani R. Chromium supplementation and polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis. J Trace Elem Med Biol. 2017 Jul;42:92-96. DOI: 10.1016/j.jtemb.2017.04.008 
49. Legeay S, Rodier M, Fillon L, Faure S, Clere N. Epigallocatechin Gallate: A Review of Its Beneficial Properties to Prevent Metabolic Syndrome. Nutrients. 2015 Jul 7;7(7):5443-68. DOI: 10.3390/nu7075230 
50. Zhang H, Su S, Yu X, Li Y. Dietary epigallocatechin 3-gallate supplement improves maternal and neonatal treatment outcome of gestational diabetes mellitus: a double-blind randomised controlled trial. J Hum Nutr Diet. 2017 Dec;30(6): 753-758. DOI: 10.1111/jhn.12470 
51. Захаров ИС, Букреева ЕЛ. Оксидативный стресс при синдроме поликистозных яичников: прогностическое значение, возможности коррекции. Гинекология. 2018;20(1):35-38. / Zakharov IS, Bukreeva EL. Oxidative stress in the syndrome of polycystic ovaries: prognostic value, correction possibilities. Gynecology. 2018; 20(1):35-38. DOI: 10.26442/2079-5696_20.1.35-38 (In Russian). 
52. Мальцева ЛИ, Киселев ВИ, Полозников АА, Шарипова РИ, Железова МЕ. Эффективность терапии хронического эндометрита эпигаллокатехин-3галлатом у женщин с нарушением репродуктивной функции. Практическая медицина. 2019;17(4):62-67. / Maltseva LI, Kiselev VI, Poloznikov AA, Sharipova RI, Zhelezova ME. Effectiveness of chronic endometritis therapy with epigallocatechin-3-gallate in women with reproductive dysfunction. Practical medicine. 2019;17(4):62-67. (In Russian).