Нелекарственная терапия и профилактика синдрома поликистозных яичников

Кузнецова И.В. 
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. ак. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация. 

Резюме. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) считается самой распространенной гинекологической эндокринопатией. Но диагностированный в соответствии с существующими критериями СПКЯ примерно в 22 % случаев не имеет клинически значимых проявлений, подтверждая гипотезу об эволюционно сформировавшемся фенотипе СПКЯ, который под действием внешних и эндогенных факторов может переходить грань здоровья. Представление о СПКЯ как об особой конфигурации женского организма дает повод для размышления на тему приемлемости терапевтических вмешательств в отсутствие клинически значимых поводов, с одной стороны, а с другой стороны, ставит вопрос о необходимости профилактики перехода фенотипа СПКЯ в болезнь. Лекарственные средства, действующие на метаболические компоненты синдрома, бесспорно, могут рассматриваться в качестве профилактической опции, когда речь идет о необходимости лечения клинически значимых состояний или снижении высокого риска осложнений, ассоциированных с СПКЯ. Однако даже фармакотерапия СПКЯ недостаточно эффективна в отсутствие коррекции образа жизни. Это определяет интерес к нелекарственным средствам, применяемым в рамках модификации образа жизни на фоне лекарственной терапии или ее альтернативы у больных СПКЯ, а также в качестве профилактики развития болезни у женщин фенотипа СПКЯ. 

Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, гиперандрогенизм, инсулинорезистентность, ожирение, образ жизни, инсулиносенситайзеры, инозитол, хром, антиоксиданты. 

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – одно из наиболее изучаемых гинекологических эндокринных заболеваний, в равной степени интересное исследователям и клиницистам. Однако, несмотря на большое число публикаций по проблеме СПКЯ, женщины, страдающие этим заболеванием, зачастую остаются неудовлетворенными назначенным лечением [1]. Терапевтические опции при СПКЯ разнообразны, но разнообразен и сам синдром, причем это относится не только к симптомам, требующим коррекции, и потребностям женщины, но также к возможным побочным реакциям на фармакотерапию и ограничениям к применению тех или иных средств. 

Консультирование больных СПКЯ оставляет желать много лучшего. В процессе общения с врачом пациентки часто получают некорректную информацию, связанную как с недостаточными знаниями или умением доносить свои знания у врачей, так и с недопониманием у женщин. Эта некорректная информация глобально делится на два типа [1]: 1) женщина с СПКЯ неспособна забеременеть без медицинской помощи; 2) СПКЯ можно вылечить. 

Бесспорно, первый тип нередких, к сожалению, заявлений врачей просто неприемлем. Во-первых, один из фенотипов СПКЯ (гиперандрогенизм + поликистозная морфология яичников) не ассоциирован с бесплодием. Во-вторых, даже при ановуляторных фенотипах заболевания возможность спонтанной овуляции и беременности сохранена. Но самое главное – осознание своей неспособности к зачатию становится для женщины тяжелейшим испытанием, которое ухудшает шансы на благоприятные исходы терапии, в том числе терапии бесплодия. 

Второй тип ложной информации дает женщине напрасные ожидания, которые не могут оправдаться. СПКЯ – особое состояние женского организма, сформировавшееся эволюционно и существующее, вероятно, более 50 000 лет [1]. В давно минувшие времена женщины с СПКЯ имели преимущества благодаря своим особенностям: ранний пубертат и маскулинизация давали им больше шансов на выживание, а инсулинорезистентность обеспечивала повышенную устойчивость в неблагоприятных условиях внешней среды [2], как и сниженная фертильность наряду с большей продолжительностью репродуктивного периода жизни [3]. Имея сниженную фертильность, но отнюдь не бесплодие, носительницы фенотипа СПКЯ передавали его своим дочерям, формируя когорту «особенных» женщин. Это представление о синдроме как о специфическом женском фенотипе, не являющемся болезнью, подтверждается известным фактом: около 22 % женщин с установленным по существующим критериям диагнозом СПКЯ не имеют никаких клинических симптомов [4]. 

При всей отвлеченности размышлений о фенотипе СПКЯ понимание синдрома как базовой конфигурации женского организма важно с практических позиций. С одной стороны, врач не может и не должен обещать женщине излечение от болезни, поскольку метаболические и гормональные особенности СПКЯ являются частью гомеостаза организма. С другой стороны, эти особенности далеко не всегда представляют собой болезнь и становятся ею скорее под действием различных факторов внешней и внутренней среды, переходя тонкую грань между здоровьем и нездоровьем. Следовательно, стратегия ведения женщин с фенотипом СПКЯ должна быть направлена прежде всего на профилактику возникновения болезненных симптомов, а лечению подлежит не сам СПКЯ, а те его проявления, которые нарушают качество жизни женщины, вмешиваются в ее репродуктивные планы или определяют риски тяжелых заболеваний в будущем. 

В соответствии с данной позицией оценка эффективности терапии должна основываться на клинически значимых исходах. Объединенные в несколько доменов, эти исходы являются предметом интереса научных исследований и ложатся в основу создания клинических рекомендаций [5]. В числе общих клинически значимых результатов терапии СПКЯ – индекс массы тела (ИМТ), качество жизни, удовлетворенность лечением. Помимо них, рассматриваются еще 6 категорий, включающих 30 специфичных для СПКЯ исходов: 

  • 8 метаболических исходов (окружность талии, сахарный диабет 2-го типа, инсулинорезистентность, нарушенная толерантность к глюкозе, артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, липидный профиль, венозная тромбоэмболия); 
  • 7 репродуктивных исходов (клиническая беременность – жизнеспособная беременность, подтвержденная ультразвуковым исследованием, клинический и биохимический гиперандрогенизм, регулярность менструаций, репродуктивный гормональный профиль, хроническая ановуляция, успех стимуляции яичников, включая число фолликулов ≥ 12 мм, частота и тяжесть синдрома гиперстимуляции); 
  • 10 исходов беременности (живорождение, выкидыш, мертворождение, неонатальная смертность, гестационная прибавка в весе, гестационный диабет, преждевременные роды, гипертензивные осложнения беременности, вес новорожденного, врожденные пороки развития); 
  • 3 психологических исхода (депрессия, тревожность, нарушения пищевого поведения); 
  • 1 онкологический исход (аномальная пролиферация эндометрия, включая гиперплазию и рак); 
  • 1 исход долгосрочной перспективы (долгосрочные исходы метаболизма и развития потомства). 

В действующих клинических рекомендациях содержатся следующие положения по лечению больных СПКЯ, не планирующих беременность в данное время [6–12]: 

  • при рекомендации медикаментозного лечения важно учитывать личные характеристики, предпочтения и жизненные планы пациентки; 
  • при назначении лекарственной терапии необходимо учитывать и обсуждать соотношение пользы и риска терапии до начала лечения; 
  • комбинированные оральные контрацептивы (КОК), метформин и другие медикаментозные средства не имеют аннотированного показания к применению при СПКЯ, т. е. рекомендуются не по назначению (off label), однако их использование не по назначению основано на доказательствах и разрешено во многих странах. 

Подход к терапии СПКЯ должен быть целостным и включать фармакотерапию наряду с образованием пациентов, модификацией образа жизни и др. В контексте этой стратегии первостепенное значение имеют мероприятия, позволяющие «приспособить» измененный метаболизм носительниц фенотипа СПКЯ к современным условиям внешней среды. 

Взаимосвязь эндокринных и метаболических компонентов СПКЯ 
Эндокринной особенностью фенотипа и болезни СПКЯ является избыток андрогенов, метаболической – инсулинорезистентность [13]. 

В основе гиперандрогенизма при СПКЯ лежит зависимая от лютеинизирующего гормона (ЛГ) продукция овариальных андрогенов, хотя обусловленный стимуляцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) биосинтез андрогенов в надпочечниках может вносить приблизительно 25 % вклада в гиперандрогенемию. Причиной избыточного синтеза андрогенов периферическими эндокринными железами считается их первичная дисфункция, связанная с повышенной чувствительностью клеток к сигналам гипофизарных гормонов. 
Резистентность к инсулину при СПКЯ документально подтверждена эугликемическим гипергликемическим клэмп-тестом у 75 % худых женщин и 95 % женщин с избыточным весом [14]. Происхождение данного феномена при СПКЯ связывают с тем же механизмом нарушения передачи гормонального сигнала, который задействован при формировании гиперандрогенизма, но, в отличие от сигналов ЛГ и АКТГ, сигнал инсулина репрессируется. 

Гиперинсулинемия, возникающая в результате инсулинорезистентности, может сопровождать гиперандрогенизм и приводить к метаболической дисфункции у больных СПКЯ. Действуя как синергист ЛГ, инсулин стимулирует андрогенную продукцию в яичниках и одновременно редуцирует синтез связывающего половые гормоны глобулина (ГСПГ) в печени, что повышает циркулирующие уровни общего и свободного тестостерона. Более того, избыток инсулина нарушает созревание фолликулов, вызывая их преждевременную лютеинизацию путем up-регуляции рецепторов ЛГ в клетках гранулезы фолликулов. 

Врожденные особенности фенотипа СПКЯ не детерминируют клинически значимые проявления гиперандрогенизма и инсулинорезистентности; симптомы болезни СПКЯ возникают вследствие действия дополнительных факторов. Вероятно, самым важным из них следует признать избыточное накопление висцерального жира [15]. 

Жировая ткань играет огромную роль в эндокринно-метаболическом статусе у обоих полов как в норме, так и в патологии. Патофизиологическое значение в развитии эндокринно-метаболических расстройств имеет преимущественно висцеральный жир ввиду его повышенного липолитического ответа на катехоламины [16]. Увеличение липолиза обусловливает печеночную резистентность к инсулину из-за липотоксичности избытка свободных жирных кислот, циркулирующих в портальном кровотоке. Природа взаимосвязи мышечной инсулинорезистентности неясна, в ее основе предполагается печеночно-мышечное взаимодействие с главной ролью фактора роста фибробластов 19 (FGF19) [17]. 

Взаимосвязь ожирения и гиперандрогенизма не столь однозначна. Принято считать, что дисфункция адипоцитов в большей степени характеризует жировую ткань с гипертрофированными клетками и выражается в воспалении, инфильтрации макрофагами, апоптических процессах [18], которые могут нарушать чувствительность к инсулину. В исследованиях на лабораторных животных избыточное воздействие андрогенов в раннем постнатальном и перипубертатном периодах жизни было связано с увеличением размера адипоцитов в подкожных и висцеральных жировых депо и развитием резистентности к инсулину у самок [19]. Однако пренатальное воздействие тестостерона приводило к уменьшению размера адипоцитов [20], что позволяет предположить зависимость эффектов андрогенов от временно́ го интервала их действия и (или) от его продолжительности, а также от природы андрогенов. 

Конверсия андростендиона в тестостерон обеспечивается альдо-кето-редуктазой 1С3 (AKR1C3), а повышенная активность этого фермента связана с сохранением запаса липидов в подкожной жировой ткани у больных СПКЯ с избыточным весом. Поскольку подкожный жир обладает меньшей эндокринной и метаболической активностью по сравнению с висцеральным, высокие значения отношения тестостерон/андростендион в плазме крови позволяют говорить о благоприятном метаболическом прогнозе у данной категории пациенток с нормальной массой тела [21]. Эту гипотезу подтверждает позитивная корреляция отношения тестостерон/андростендион с уровнем адипонектина плазмы крови. 

Адипонектин выполняет защитную функцию, препятствуя развитию эндокринно-метаболических нарушений и их последствий. Влияя на биосинтез белков в печени, адипонектин повышает уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [22] и продукцию ГСПГ [23]. Следует отметить, что у женщин с ожирением указанный феномен исчезает [21], что подчеркивает значимость ожирения в формировании осложнений СПКЯ.

Таким образом, в причинно-следственной связи между ожирением и гиперандрогенизмом представляется более вероятным формирование избыточного синтеза андрогенов в результате метаболической дисфункции, связанной с висцеральным ожирением. Сам факт висцерального ожирения чрезвычайно важен в отношении неблагоприятного прогноза течения СПКЯ [24], поэтому вне зависимости от характеристик взаимосвязи эндокринных и метаболических компонентов ИМТ, превышающий 27 кг/м2 , при окружности талии более 80 см может считаться одним из признаков перехода фенотипа СПКЯ в болезнь. 

Висцеральный избыток жира и сопровождающие его метаболические альтерации определяют ухудшение не только эндокринного статуса, они вносят значительный вклад в развитие осложнений СПКЯ многочисленными патофизиологическими путями. Главными из них представляются воспаление и окислительный стресс. 

Избыток свободных радикалов возникает в результате многих причин, включая инсулинорезистентность, гипергликемию, дислипидемию и другие метаболические аномалии, свойственные ожирению. В частности, при инсулинорезистентности возникает дефицит глюкозы как субстрата для выработки аденозинтрифосфата (АТФ) в инсулин-зависимых тканях (печень, мышцы), что влечет за собой переключение на окисление жирных кислот с повышением образования свободных радикалов, истощением антиоксидантной системы и ведет к окислительному стрессу.

В условиях избыточного образования свободных радикалов нарушается активность NO-синтазы (NOS), различные изоформы которой обнаружены в инсулинзависимых тканях, в том числе скелетных мышцах. Репрессия NOS приводит к снижению процесса окисления L-аргинина и синтеза оксида азота (NO) – важнейшего медиатора многочисленных биологических процессов, среди которых утилизация глюкозы и реализация сигнала инсулина. Известно, что блокада фермента связана с уменьшением накопления гликогена под действием инсулина, и это еще в большей степени усугубляет метаболические нарушения. Но не менее важны последствия окислительного стресса для сосудов, где нарушение синтеза NO меняет баланс эндотелиальных факторов в сторону повышения вазоконстрикторных, провоспалительных и тромботических свойств сосудистой стенки, угрожая многочисленными осложнениями [25].

Глобальный кардиометаболический риск, ассоциированный с СПКЯ, включает сахарный диабет (СД) 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), дислипидемию, абдоминальное ожирение с нарушением морфологии и функции жировой ткани, синдром апноэ во сне [12, 26, 27]. Эти состояния можно и нужно предотвращать, используя правильные стратегии коррекции эндокринных и метаболических компонентов СПКЯ. 

Средства контроля массы тела при СПКЯ 
Лишний вес у носительниц фенотипа СПКЯ встречается чаще, чем у других женщин, и представляет собой серьезную проблему не только с точки зрения возможных негативных последствий для здоровья, но также и отрицательного влияния на самооценку и отношения к своему телу, особенно у подростков и молодежи. Первостепенную роль в профилактике и лечении ожирения при СПКЯ играет модификация образа жизни [28]. 

Сбалансированное питание и физическая активность лежат в основе приспособления фенотипа СПКЯ к современным условиям. Важно донести до пациентки, что под физической активностью понимаются не посещение тренажерного зала или занятия спортом, а увеличение физической нагрузки в повседневном графике жизни и заполнение аэробными упражнениями свободного времени. Другими словами, женщине надо советовать при любой возможности заменять транспорт ходьбой или ездой на велосипеде, увеличивать в своей профессиональной и домашней работе долю энергозатратных видов деятельности, предпочитать активный отдых с физической нагрузкой пассивному расслаблению. Сбалансированное питание, в свою очередь, подразумевает ограничение калорийности пищи (1200–1500 ккал/ день) с учетом индивидуальных потребностей в энергии, массы тела и уровня физической активности. 

Фармакологические средства и тем более бариатрическая хирургия рекомендуются при безуспешности модификации образа жизни. С сожалением следует признать, что роль фармакологических средств для снижения массы тела в терапии СПКЯ остается неясной. При достаточно большом внимании к проблеме лечение ожирения не учитывает ни гендерные различия, ни особенности метаболизма, привнесенные самим СПКЯ. Поэтому до настоящего времени не существует никаких специальных подходов, разработанных для пациенток с СПКЯ и ожирением, и терапия последнего базируется на принципах, разработанных для популяции в целом.

Фармакотерапия инсулинорезистентности при СПКЯ 
Женщины с СПКЯ часто получают рекомендации о приеме инсулиносенситайзеров ввиду доказанного участия в патогенезе заболевания инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, причем не имеет значения наличие или отсутствие у пациенток ожирения 
В качестве средства, улучшающего чувствительность тканей к инсулину, у больных СПКЯ обычно используется метформин. Целесообразность назначения метформина для осуществления конкретных клинических задач подтверждена большим числом исследований и их систематических обзоров [29–36]. Неспецифические защитные эффекты метформина, полученные в исследованиях среди больных СД 2-го типа [37], по-видимому, могут быть экстраполированы на популяцию больных СПКЯ. Результаты проведенных среди женщин с СПКЯ исследований свидетельствуют о том, что метформин эффективен в целом и (или) в определенных подгруппах в отношении снижения веса, ИМТ, соотношения окружностей талии и бедер (ОТ / ОБ), уровней тестостерона и триглицеридов у женщин с СПКЯ. Доказательства метаболической пользы были, однако, сильнее у женщин с повышенным ИМТ. 

С одной стороны, в мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), посвященных сравнению метформина и терапевтической модификации образа жизни, не было выявлено существенных различий по нормализации менструального цикла, редукции инсулинорезистентности и повышению уровней ГСПГ [38]. 

С другой стороны, в мета-анализе, включившем 12 РКИ, в том числе плацебо-контролируемые, было показано, что применение метформина вместе с коррекцией образа жизни имеет преимущества перед модификацией образа жизни как единственного метода лечения. При использовании метформина на протяжении 6 месяцев достигалось более значимое снижение ИМТ (р = 0,0005), редукция подкожного жира (р = 0,01) и повышение числа менструальных циклов (р = 0,006) [39]. Исходя из результатов двух цитируемых мета-анализов можно сделать однозначный вывод о том, что использование метформина как лекарственного средства без сопутствующей коррекции образа жизни является недостаточно эффективным, и все рекомендации по применению метформина у больных СПКЯ должны даваться одновременно с консультацией по правильному питанию, увеличению физических нагрузок и др. 

Таким образом, метформин в дополнение к модификации образа жизни может быть рекомендован взрослым женщинам с диагнозом СПКЯ для снижения веса при ИМТ ≥ 25 кг/м2 , улучшения гормональных и метаболических характеристик. Метформин в дополнение к модификации образа жизни можно назначать подросткам с установленным СПКЯ или симптомами СПКЯ без подтвержденного диагноза. Метформин может принести существенную пользу в группах высокого метаболического риска, включая лиц с факторами риска СД 2-го типа, нарушенной толерантностью к глюкозе или в этнических группах высокого риска.

При назначении метформина необходимо учитывать следующие обстоятельства: 

  1. Предметом индивидуального обсуждения должны быть побочные эффекты, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в животе), которые отмечают от 10 до 64 % женщин. Эти реакции обычно протекают в легкой форме и проходят самостоятельно, но иногда становятся причиной отказа от приема препарата [40]. Серьезные нежелательные явления редки и встречаются в первую очередь у лиц с сопутствующими хроническими заболеваниями [41], но их тоже надо принимать во внимание. 
  2. Метформин первоначально назначается в низкой дозе, с шагом 500 мг 1–2 раза в неделю, а применение препаратов с пролонгированным высвобождением действующего вещества может минимизировать побочные эффекты. 
  3. Использование метформина представляется безопасным в долгосрочной перспективе, исходя изданных по его применению другими группами пациентов. Тем не менее в популяции молодых женщин, планирующих беременность, существует специфический риск длительного приема метформина – развитие дефицита витамина В12 [42] и снижение фолатного статуса. В связи с этим назначение метформина требует определения текущих потребностей женщины. 
  4. В большинстве стран, в том числе в России, метформин, несмотря на поддержку его применения в национальных и международных клинических рекомендациях, не имеет аннотированного показания к назначению при СПКЯ. Следовательно, пациентка должна быть предупреждена о приеме препарата off label и с ней необходимо обсудить преимущества и возможные побочные эффекты терапии для принятия информированного решения 

Признавая роль метформина как средства метаболического контроля СПКЯ, следует признать ограничения данного метода терапии, связанные как с отсутствием аннотированного показания, так и с возможными побочными реакциями. Бесспорно, для рекомендации терапии метформином нужны достаточные основания, и если среди больных СПКЯ такие основания можно найти, то у женщин с фенотипом СПКЯ профилактическое применение метформина не приветствуется. Следовательно, сохраняется актуальность поиска иных путей улучшения чувствительности тканей к инсулину и коррекции/профилактики других аномалий метаболизма при СПКЯ, а также способов оптимизации лечения метформином и других методов фармакотерапии. 

Альтернативные средства контроля инсулинорезистентности 
Нелекарственную альтернативу метформину представляет инозит (мио-инозитол и D-хиро-инозитол) – молекула, которая действует как вторичный мессенджер и играет важную роль в передаче сигналов инсулина [43]. По химической структуре инозит относится к витаминоподобным веществам, принадлежит к группе сахаров, но, несмотря на свое сходство с молекулой глюкозы, не считается реальным нутриентом, поскольку может синтезироваться в организме [44]. Семейство инозита представлено 9 стереоизомерами, которые широко распространены в природе, два из них, в том числе мио-инозитол, принимают участие в регуляции гомеостаза углеводного и жирового обмена, включая стероидный метаболизм. 

На периферическом уровне мио-инозитол превращается в D-хиро-инозитол с помощью специфической инсулинозависимой эпимеразы. Активность этого фермента различается в разных тканях, вероятно, из-за специфических потребностей двух разных молекул. Существует предположение, что в яичниках женщин с СПКЯ повышается активность эпимеразы, что приводит к локальному дефициту мио-инозитола, что, в свою очередь, может стать причиной снижения качества ооцитов, ухудшения передачи сигналов ФСГ и развития синдрома гиперстимуляции яичников, что ухудшает результаты ЭКО [72]. 

В репродуктивной ткани, такой как яичник, миоинозитол регулирует поглощение глюкозы и передачу сигналов ФСГ, тогда как D-хиро-инозитол отвечает за опосредованную инсулином выработку андрогенов. Поэтому мы можем говорить о «парадоксе D-хиро-инозитола»: несмотря на то что он оказывает благоприятный эффект при лечении пациентов с СПКЯ для снижения инсулинорезистентности, он не оказывает никакого эффекта на уровне яичников [70, 71]. 

Концентрация мио-инозитола очень высока в тканях, особо нуждающихся в глюкозе (головном мозге и сердечной мышце), где он поддерживает внутриклеточное образование вторичных мессенджеров инсулина: фосфо-мио-инозитол-3-фосфата и инозитол-фосфатгликана [45]. Помимо этого, мио-инозитол уменьшает высвобождение жирных кислот из жировой ткани, подавляя активность аденилил-циклазы [45]. 

Кроме участия в углеводном и жировом обмене, инозитолы глубоко вовлечены в физиологию репродукции [46]. У женщин мио-инозитол действует как вторичный мессенджер фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), включаясь в опосредованные ФСГ пути регуляции пролиферации и созревания клеток гранулезы фолликула. В рамках этого действия миоинозитол модулирует продукцию антимюллерова гормона (АМГ), играя одну из ведущих ролей в детерминации созревания и транспорта яйцеклетки, обеспечении качества эмбриона [47]. 
Теоретическая польза приема инозитола подтверждена в клинических испытаниях. В частности, у подростков 13–16 лет с СПКЯ и ожирением использование мио-инозитола приводило к существенному снижению веса и ИМТ, а также улучшало метаболические и гормональные параметры [48]. В группе подростков 17–19 лет добавление мио-инозитола к терапии КОК предохраняло от прибавки в весе и повышения ИМТ и улучшало метаболический профиль пациенток. 

В открытом проспективном исследовании, проведенном среди 3602 бесплодных женщин, прием миоинозитола (4000 мг/сут) вместе с фолиевой кислотой (400 мкг/сут) в течение 2–3 месяцев дал следующие результаты [49]. У 70 % женщин восстановилась овуляция, у 15,1 % наступила беременность. Уровень тестостерона снизился от 96,6 до 43,3 нг/мл, содержание прогестерона повысилось от 2,1 до 12,3 нг/мл после 12 недель терапии (p < 0,05). На втором этапе исследования прием мио-инозитола женщинами в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) показал лучшие результаты по числу отобранных ооцитов по сравнению с группой, получавшей плацебо. Продолжительность стимуляции в группе, принимавшей инозитол, составила 9,7 дня по сравнению с 11,2 дня в группе плацебо при сопоставимом количестве использованного ФСГ. В мета-анализе исследований эффективности применения мио-инозитола в программах ЭКО была обнаружена достоверная редукция как продолжительности стимуляции яичников (р = 0,0007), так и дозы требуемых для стимуляции гонадотропинов (р < 0,0001) [50]. 

В исследованиях, сравнивавших эффекты миоинозитола и метформина, не было получено достоверной разницы по их влиянию на уровни инсулина натощак, инсулинорезистентность, концентрации тестостерона, ГСПГ и ИМТ [51], а также клинически значимые исходы в программах ЭКО [52]. При этом хорошая переносимость мио-инозитола создавала ему преимущества перед метформином. 

Преимущества инозитола перед лекарственной терапией инсулинорезистентности становятся очевидными во время беременности, когда возможности применения метформина ограничены. В недавнем РКИ, проведенном среди 223 беременных женщин с избыточным весом, прием мио-инозитола на протяжении всей беременности и трех недель после родов показал достоверную редукцию частоты гестационного сахарного диабета (ГСД) по сравнению с группой, получавшей плацебо [53]. Одновременно было продемонстрировано снижение частоты артериальной гипертензии во второй половине беременности у женщин, принимавших мио-инозитол. Систематический обзор и мета-анализ 4 РКИ с участием 586 беременных женщин с факторами риска развития ГСД продемонстрировал, что прием мио-инозитола связан не только с более низкой частотой развития этого осложнения гестации, но и с более низкими показателями перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) по сравнению с плацебо [69]. 

К настоящему времени проведено достаточно много исследований эффектов применения инозитола у пациенток с СПКЯ, однако их мета-анализы далеко не всегда дают однозначные заключения. В Кокрановском систематическом обзоре [54] не было обнаружено убедительных данных о пользе применения препарата по сравнению с плацебо в отношении ИМТ, овуляции, концентраций тестостерона, триглицеридов, холестерина, глюкозы и инсулина в крови. Единственным положительным аспектом, на который указывалось в публикации, было повышение сывороточного ГСПГ. Следует заметить, что этот систематический обзор в большей степени был акцентирован на метформине, что, вероятно, сказалось на подборке статей. Результаты других мета-анализов отличались от приведенных данных. 
В мета-анализе, собравшем данные РКИ по эффективности мио-инозитола в лечении больных СПКЯ, было показано существенное снижение уровня инсулина натощак (р = 0,009) и индекса HOMA-IR, косвенно отражающего инсулинорезистентность (р = 0,041) [55]. Одновременно наблюдалось достоверное повышение уровней ГСПГ (р = 0,425), но только у тех пациенток, которые принимали мио-инозитол по крайней мере 24 недели.

Согласно заключению двух мета-анализов прием инозитола был связан с существенным увеличением частоты овуляции (ОР 2,3; 95 % ДИ 1,1–4,7) и нормализацией длительности менструальных циклов (ОР 6,8; 95 % ДИ 2,8–16,6) [56], а также улучшением индекса HOMA-IR, более значимым по сравнению с плацебо (р = 0,0005), и повышением уровня эстрадиола (р = 0,03) [57]. Ряд исследований позволяют предположить, что инозитол может использоваться для профилактики и лечения ГСД [58]. Однако литературные данные по проблеме применения инозитола у больных СПКЯ ограниченны, и многие ключевые вопросы остаются нерешенными [56], требуя продолжения исследований. 

Действующие клинические рекомендации содержат следующие позиции относительно применения инозитола пациентками с СПКЯ: 

  • инозитол (в любой форме) в настоящее время следует рассматривать как экспериментальную терапию при СПКЯ; появляются новые данные об эффективности инозитола, указывающие на необходимость проведения дальнейших исследований; 
  • женщинам, самостоятельно принимающим инозитол или использующим другие дополнительные методы лечения, рекомендуется проконсультироваться со своим врачом. 

Таким образом, несмотря на недостаточное для убедительного заключения о пользе инозитола число доказательств, существуют данные, указывающие на преимущества инозитола в отношении метаболических, гормональных и репродуктивных характеристик у больных СПКЯ. Поскольку это средство свободно доступно как пищевая добавка и обладает хорошим профилем переносимости и безопасности, оно имеет все шансы войти в список рекомендованных методов терапии СПКЯ при накоплении положительных результатов РКИ о его эффективности. 

Заметим, что в клинических рекомендациях инозитол позиционируется в виде метода терапии СПКЯ – исключительно редкий случай по отношению к пищевым добавкам. В рамках модификации образа жизни у больных СПКЯ и носительниц фенотипа СПКЯ применение инозитола не вызывает ни малейших сомнений как стратегия улучшения исходов заболевания и долговременной профилактики его возникновения или прогрессии. 

Комплексные средства с мио-инозитолом 
На фармацевтическом рынке присутствует немало пищевых добавок с мио-инозитолом и другими компонентами, потенциально полезными для контроля эндокринных и метаболических нарушений при СПКЯ. Традиционным компонентом таких средств является фолиевая кислота, значимость которой в поддержке фертильности, физиологического течения беременности и развития плода хорошо известна [49, 59, 60], а также витамин D [60, 61], имеющий не менее мощную доказательную базу положительного влияния на фертильность, и различные минералы. 

С позиций улучшения метаболических исходов СПКЯ представляет особый интерес микроэлемент хром, не столь часто применяемый в рамках нутритивной поддержки. Между тем проведенные к настоящему времени исследования свидетельствуют, что дотация хрома у пациенток с СПКЯ приводит к достоверному снижению ИМТ на 2,37 кг/м2 (р = 0,001), уровня инсулина натощак на 0,86 мМЕ/мл (р = 0,001) и концентрации свободного тестостерона на 0,52 пг/мл (р = 0,001) [62]. Эти данные подтверждаются не во всех исследованиях, но в мета-анализе, включившем 5 РКИ, было показано достоверное снижение индекса HOMA-IR (p < 0,001) при использовании пищевых добавок с хромом [63]. 

Из растительных веществ в контексте лечения СПКЯ интерес представляет эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), один из главных компонентов экстракта листьев зеленого чая. Сильные антиоксидантные способности катехинов полезны в терапии и профилактике разнообразных заболеваний, включая расстройства обмена веществ, онкологическую патологию и репродуктивные нарушения [64–66]. На экспериментальных моделях продемонстрировано улучшение показателей фертильности при дотации EGCG [67]. В отдельных исследованиях были показаны такие положительные результаты применения EGCG у больных СПКЯ, как редукция массы тела при исходном ожирении, снижение уровней инсулина натощак и концентрации тестостерона [68]. Следует признать, что подобных исследований слишком мало, их результаты противоречивы и не дают возможности позиционировать EGCG в качестве самостоятельного средства терапии СПКЯ. Но в комплексном лечении молекула, обладающая столь разносторонними свойствами, несомненно, способна поддержать позитивные метаболические и эндокринные эффекты мио-инозитола, добавив полезную при СПКЯ активность по сдерживанию вялотекущего воспаления и избыточной пролиферации.

Синергичное сочетание перечисленных компонентов представлено в комплексе Витажиналь® Инозит, основу которого составляет мио-инозитол. Согласно ранее проведенным исследованиям при СПКЯ оптимальные дозировки мио-инозитола 2000–4000 мг, которых можно достичь при приеме 2–4 саше Витажиналь® Инозит. При этом суточные дозы и других компонентов могут достигать уровня оптимальной потребности для пациенток с СПКЯ. Профилактические возможности комплекса Витажиналь® Инозит могут использоваться также у женщин с фенотипом СПКЯ без клинически значимых проявлений болезни, в таких случаях будет достаточно 1 саше 2 раза в день в соответствии с целью мягкого контроля перехода фенотипа СПКЯ в болезнь. Продолжительность приема от 3 месяцев. При необходимости курсы можно повторить. 

Витажиналь® Инозит можно использовать больным СПКЯ в качестве дополнительного источника инозитола и других элементов с целью поддержки контроля метаболических и эндокринных отклонений и усиления позитивных эффектов лекарственной гормональной и негормональной терапии, таких как восстановление овуляции и фертильности у женщин, планирующих беременность, снижение проявлений симптомов гиперандрогении, а также в качестве комплексной профилактики и лечения гестационного сахарного диабета.  

Заключение 
СПКЯ является хроническим заболеванием, требующим постоянного контроля с целью улучшения качества жизни и профилактики многочисленных рисков, связанных со здоровьем. Помимо гормональной терапии, в арсенале врача существует достаточно большой спектр негормональных средств, которые внесены в международные клинические рекомендации и могут использоваться у женщин с СПКЯ. Выбор того или иного средства должен аргументироваться конкретной клинической задачей и особенностями паттерна СПКЯ в индивидуальных случаях. 

Конфликт интересов 
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. 

Авторы статьи
Кузнецова И.В. 
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. ак. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация. 
Мио-инозитол
(инозит, Витамин В8,
инозитол), 1000 мг
  • Повышает чувствительность клеток к инсулину
  • Помогает нормализовать менструальный цикл
  • Способствует улучшению исходов беременности (в том числе и в программах ЭКО), снижению риска развития гестационного диабета
  • Способствует уменьшению проявлений акне и ускорению роста волос
  • Оказывает положительное влияние на обменные процессы: способствует снижению уровня триглицеридов, общего холестерина плазмы крови 1-11
Фолиевая кислота
(витамин B9),
200 мкг
  • Профилактирует повреждающее действие оксидативного стресса
  • Снижает риск развития врожденных пороков и дефектов нервной системы ребенка
  • Снижает риск развития депрессивных расстройств и послеродовой депрессии
  • Способствует снижению показателей повреждения ДНК сперматозоидов и повышает шансы на зачатие у мужчин 11-17
Витамин D3
(холекальциферол),
600 ME
  • Способствует нормализации менструального цикла и овуляции
  • Способствует выработке прогестерона яичниками
  • Способствует увеличению количества положительных результатов при ЭКО
  • Улучшает качество и подвижность сперматозоидов у мужчин.
  • Оказывает влияние на уровень глюкозы натощак и чувствительности к инсулину, снижает уровень триглицеридов 19-25
Хром
(хрома пиколинат), 50 мкг
  • Уменьшает тягу к сладкому и снижает аппетит
  • Способствует активации жиросжигания во время физических тренировок
  • Участвует в углеводном, белковом и липидном обменах
Экстракт листьев
зеленого чая
(галлат
эпигаллокатехина,
EGCG), 75 мг
  • Защищает клетки от повреждения свободными радикалами
  • Способствует уменьшению угревой сыпи (акне)
  • Оказывает антибактериальный и противовоспалительный эффект при угревой сыпи
  • Способствует восстановлению рецептивности эндометрия
  • Улучшает результаты терапии гестационного диабета, способствует снижению риска преждевременных родов 27-29

1. Ott J. Polycystic Ovary Syndrome: Familiar to Millions? J Clin Med. 2020; 10(1): 1. doi: 10.3390/ jcm10010001 
2. Ünlütürk U, Sezgin E, Yildiz BO. Evolutionary determinants of polycystic ovary syndrome: part 1. Fertil Steril. 2016; 106(1): 33–41. doi: 10.1016/j. fertnstert.2016.05.010 
3. Saxena R, BjonnesAC, Georgopoulos NA, et al. Gene variants associated with age at menopause are also associated with polycystic ovary syndrome, gonadotrophins and ovarian volume. Hum Reprod. 2015; 30(7): 1697–1703. doi: 10.1093/humrep/dev110 
4. Almalki WH. A review on inositol’s potential in cyclic disturbances of adipose-endocrinology-associated polycystic ovary syndrome. Mol Cell Biochem. 2021; 476(8): 2943–2949. doi: 10.1007/s11010-02104123-3 
5. Al Wattar BH, Teede H, Garad R, et al. Harmonising research outcomes for polycystic ovary syndrome: an international multi-stakeholder core outcome set. Hum Reprod. 2020; 35(2): 404–412. doi: 10.1093/ humrep/dez272 
6. American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins—Gynecology. ACOG Practice Bulletin No. 194: Polycystic Ovary Syndrome. Obstet Gynecol. 2018; 131(6): e157–e171. doi: 10.1097/AOG.0000000000002656 
7. Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD, et al. American association of clinical endocrinologists and American college of endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Endocr Pract. 2017; 23(Suppl 2): 1–87. doi: 10.4158/EP171764.APPGL 
8. Lie Fong S, Douma A, Verhaeghe J. Implementing the international evidence-based guideline of assessment and management of polycystic ovary syndrome (PCOS): how to achieve weight loss in overweight and obese women with PCOS? J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2021; 50(6): 101894. doi: 10.1016/j. jogoh.2020.101894 
9. Moran LJ, Tassone EC, Boyle J, et al. Evidence summaries and recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome: Lifestyle management. Obes Rev. 2020; 21(10): e13046. doi: 10.1111/obr.13046 
10. Neven ACH, Laven J, Teede HJ, Boyle JA. A Summary on Polycystic Ovary Syndrome: Diagnostic Criteria, Prevalence, Clinical Manifestations, and Management According to the Latest International Guidelines. Semin Reprod Med. 2018; 36(1): 5–12. doi: 10.1055/s-0038-1668085 
11. Peña AS, Witchel SF, Hoeger KM, et al. Adolescent polycystic ovary syndrome according to the international evidence-based guideline. BMC Med. 2020; 18(1):72. doi: 10.1186/s12916-020-01516-x 
12. Teede HJ, Misso ML, Costello MF, et al; International PCOS Network. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2018; 110(3): 364–379. doi: 10.1016/j. fertnstert.2018.05.004 
13. Stener-Victorin E, Padmanabhan V, Walters KA, et al. Animal Models to Understand the Etiology and Pathophysiology of Polycystic Ovary Syndrome. Endocr Rev. 2020; 41(4): 538–576. doi: 10.1210/endrev/bnaa010 
14. Stepto NK, Cassar S, Joham AE, et al. Women with polycystic ovary syndrome have intrinsic insulin resistance on euglycaemic-hyperinsulaemic clamp. Hum Reprod. 2013; 28(3): 777–784. doi: 10.1093/ humrep/des463 
15. Glueck CJ, Goldenberg N. Characteristics of obesity in polycystic ovary syndrome: Etiology, treatment, and genetics. Metabolism. 2019; 92: 108–120. doi: 10.1016/j.metabol.2018.11.002 
16. Rosen ED, Spiegelman BM. What we talk about when we talk about fat. Cell. 2014; 156(1–2): 20–44. doi: 10.1016/j.cell.2013.12.012 
17. Chen DL, Liess C, Poljak A, et al. Phenotypic Characterization of Insulin-Resistant and InsulinSensitive Obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(11): 4082–4091. doi: 10.1210/jc.2015-2712 
18. Aboeldalyl S, James C, Seyam E, et al. The Role of Chronic Inflammation in Polycystic Ovarian Syndrome-A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2021; 22(5): 2734. doi: 10.3390/ ijms22052734 
19. Nohara K, Waraich RS, Liu S, et al. Developmental androgen excess programs sympathetic tone and adipose tissue dysfunction and predisposes to a cardiometabolic syndrome in female mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013; 304(12): E1321–1330. doi: 10.1152/ajpendo.00620.2012 
20. Puttabyatappa M, Lu C, Martin JD, et al. Developmental Programming: Impact of Prenatal Testosterone Excess on Steroidal Machinery and Cell Differentiation Markers in Visceral Adipocytes of Female Sheep. Reprod Sci. 2018; 25(7): 1010–1023. doi: 10.1177/1933719117746767 
21. Dumesic DA, Tulberg A, McNamara M, et al. Serum Testosterone to Androstenedione Ratio Predicts Metabolic Health in Normal-Weight Polycystic Ovary Syndrome Women. J Endocr Soc. 2021; 5(11): bvab158. doi: 10.1210/jendso/bvab158 
22. Yanai H, Yoshida H. Beneficial Effects of Adiponectin on Glucose and Lipid Metabolism and Atherosclerotic Progression: Mechanisms and Perspectives. Int J Mol Sci. 2019; 20(5): 1190. doi: 10.3390/ ijms20051190 
23. Simó R, Saez-Lopez C, Lecube A, et al. Adiponectin upregulates SHBG production: molecular mechanisms and potential implications. Endocrinology. 2014; 155(8): 2820–2830. doi: 10.1210/en.20141072 
24. Rosenfield RL, Ehrmann DA. The Pathogenesis of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): The Hypothesis of PCOS as Functional Ovarian Hyperandrogenism Revisited. Endocr Rev. 2016; 37(5): 467–520. doi: 10.1210/er.2015-1104 
25. Meza CA, La Favor JD, Kim DH, Hickner RC. Endothelial Dysfunction: Is There a HyperglycemiaInduced Imbalance of NOX and NOS? Int J Mol Sci. 2019; 20(15): 3775. doi: 10.3390/ijms20153775 
26. Dumesic DA, Oberfield SE, Stener-Victorin E, et al. Scientific Statement on the Diagnostic Criteria, Epidemiology, Pathophysiology, and Molecular Genetics of Polycystic Ovary Syndrome. Endocr Rev. 2015; 36(5): 487–525. doi: 10.1210/er.2015-1018 
27. Rodgers RJ, Avery JC, Moore VM, et al. Complex diseases and co-morbidities: polycystic ovary syndrome and type 2 diabetes mellitus. Endocr Connect. 2019; 8(3): R71–R75. doi: 10.1530/EC-18-0502 
28. Brennan L, Teede H, Skouteris H, et al. Lifestyle and Behavioral Management of Polycystic Ovary Syndrome. J Womens Health (Larchmt). 2017; 26(8): 836–848. doi: 10.1089/jwh.2016.5792 
29. Dravecká I, Figurová J, Javorský M, et al. The effect of alfacalcidiol and metformin on phenotype manifestations in women with polycystic ovary syndrome – a preliminary study. Physiol Res. 2016; 65(5): 815–822. doi: 10.33549/physiolres.933266 
30. Feng L, Lin XF, Wan ZH, et al. Efficacy of metformin on pregnancy complications in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Gynecol Endocrinol. 2015; 31(11): 833–839. doi: 10.3109/09513590.2015.1041906 
31. Morin-Papunen L, Rantala AS, Unkila-Kallio L, et al. Metformin improves pregnancy and live-birth rates in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a multicenter, double-blind, placebo-controlled randomized trial. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(5): 1492–1500. doi: 10.1210/jc.2011-3061 
32. Nathan N, Sullivan SD. The utility of metformin therapy in reproductive-aged women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Curr Pharm Biotechnol. 2014; 15(1): 70–83. doi: 10.2174/13892010156661 40330195142 
33. Patel R, Shah G. Effect of metformin on clinical, metabolic and endocrine outcomes in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. Curr Med Res Opin. 2017; 33(9): 1545–1557. doi: 10.1080/03007995.2017.1279597 
34. Shpakov AO. Improvement Effect of Metformin on Female and Male Reproduction in Endocrine Pathologies and Its Mechanisms. Pharmaceuticals (Basel). 2021; 14(1): 42. doi: 10.3390/ph14010042 
35. Sinai Talaulikar V, Tang T, Yasmin E. Role of Metformin in Women’s Health: Review of Its Current Place in Clinical Practice and Emerging Indications for Future. Obstet Gynecol Surv. 2016; 71(5): 307– 317. doi: 10.1097/OGX.0000000000000312 
36. Sivalingam VN, Myers J, Nicholas S, et al. Metformin in reproductive health, pregnancy and gynaecological cancer: established and emerging indications. Hum Reprod Update. 2014; 20(6): 853–868. doi: 10.1093/humupd/dmu037 
37. Кузнецов И.С., Сереженков В.А., Ванин А.Ф., Романцова Т.И. Влияние метформина на биодоступность оксида азота у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Ожирение и метаболизм. 2012; 1: 29–32. 
38. Kim CH, Chon SJ, Lee SH. Effects of lifestyle modification in polycystic ovary syndrome compared to metformin only or metformin addition: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2020; 10(1): 7802. doi: 10.1038/s41598-020-64776-w 
39. Naderpoor N, Shorakae S, de Courten B, et al. Metformin and lifestyle modification in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2015; 21(5): 560–574. doi: 10.1093/humupd/dmv025 
40. Bonnet F, Scheen A. Understanding and overcoming metformin gastrointestinal intolerance. Diabetes Obes Metab. 2017; 19(4): 473–481. doi: 10.1111/ dom.12854 
41. Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, et al. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clin Sci (Lond). 2012; 122(6): 253–270. doi: 10.1042/CS20110386 
42. Infante M, Leoni M, Caprio M, Fabbri A. Long-term metformin therapy and vitamin B12 deficiency: An association to bear in mind. World J Diabetes. 2021; 12(7): 916–931. doi: 10.4239/wjd.v12.i7.916 
43. Wojciechowska A, Osowski A, Jóźwik M, et al. Inositols’ Importance in the Improvement of the Endocrine-Metabolic Profile in PCOS. Int J Mol Sci. 2019; 20(22): 5787. doi: 10.3390/ijms20225787 
44. Bevilacqua A, Bizzarri M. Inositols in Insulin Signaling and Glucose Metabolism. Int J Endocrinol. 2018; 2018: 1968450. doi: 10.1155/2018/1968450 
45. Croze ML, Soulage CO. Potential role and therapeutic interests of myo-inositol in metabolic diseases. Biochimie. 2013; 95(10): 1811–1827. doi: 10.1016/j. biochi.2013.05.011 
46. Dinicola S, Unfer V, Facchinetti F, et al. Inositols: From Established Knowledge to Novel Approaches. Int J Mol Sci. 2021; 22(19): 10575. doi: 10.3390/ ijms221910575 
47. Milewska EM, Czyzyk A, Meczekalski B, Genazzani AD. Inositol and human reproduction. From cellular metabolism to clinical use. Gynecol Endocrinol. 2016; 32(9): 690–695. doi: 10.1080/09513590.2016.1188282 
48. Pkhaladze L, Russo M, Unfer V, et al. Treatment of lean PCOS teenagers: a follow-up comparison between Myo-Inositol and oral contraceptives. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021; 25(23): 7476–7485. doi: 10.26355/eurrev_202112_27447 
49. Regidor PA, Schindler AE, Lesoine B, Druckman R. Management of women with PCOS using myo-inositol and folic acid. New clinical data and review of the literature. Horm Mol Biol Clin Investig. 2018; 34(2): /j/hmbci.2018.34.issue-2/hmbci-2017-0067/hmbci-2017-0067.xml. doi: 10.1515/hmbci-2017-0067 
50. Laganà AS, Vitagliano A, Noventa M, et al. Myo-inositol supplementation reduces the amount of gonadotropins and length of ovarian stimulation in women undergoing IVF: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Gynecol Obstet. 2018; 298(4): 675–684. doi: 10.1007/s00404018-4861-y 
51. Facchinetti F, Orrù B, Grandi G, Unfer V. Shortterm effects of metformin and myo-inositol in women with polycystic ovarian syndrome (PCOS): a meta-analysis of randomized clinical trials. Gynecol Endocrinol. 2019; 35(3): 198–206. doi: 10.1080/09513590.2018.1540578 
52. Yaylalı A, Bakacak M, Bakacak Z. The efficacy of different insulin-sensitizing agents on treatment outcomes in patients with polycystic ovary syndrome who underwent in-vitro fertilization: A retrospective, record-based, comparative study. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2021; 50(1): 102006. doi: 10.1016/j. jogoh.2020.102006 
53. Vitale SG, Corrado F, Caruso S, et al. Myo-inositol supplementation to prevent gestational diabetes in overweight non-obese women: bioelectrical impedance analysis, metabolic aspects, obstetric and neonatal outcomes – a randomized and open-label, placebocontrolledclinicaltrial.IntJFoodSciNutr.2021;72(5): 670–679. doi: 10.1080/09637486.2020.1852191 
54. Morley LC, Tang T, Yasmin E, et al. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, Dchiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 11(11): CD003053. doi: 10.1002/14651858.CD003053.pub6 
55. Unfer V, Facchinetti F, Orrù B, et al. Myo-inositol effects in women with PCOS: a meta-analysis of randomized controlled trials. Endocr Connect. 2017; 6(8): 647–658. doi: 10.1530/EC-17-0243 
56. PundirJ, Psaroudakis D, Savnur P, et al.Inositol treatment of anovulation in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis of randomized trials. BJOG. 2018; 125(3): 299–308. doi: 10.1111/14710528.14754. 
57. Zeng L, Yang K. Effectiveness of myoinositol for polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Endocrine. 2018; 59(1): 30–38. doi: 10.1007/s12020-017-1442-y 
58. Crawford TJ, Crowther CA, Alsweiler J, Brown J. Antenatal dietary supplementation with myo-inositol in women during pregnancy for preventing gestational diabetes. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2015(12): CD011507. doi: 10.1002/14651858. CD011507 
59. Stracquadanio M, Ciotta L, Palumbo MA. Effects of myo-inositol, gymnemic acid, and L-methylfolate in polycystic ovary syndrome patients. Gynecol Endocrinol. 2018; 34(6): 495–501. doi: 10.1080/09513590.2017.1418852 
60. Vitagliano A, Petre GC, Francini-Pesenti F, et al. Dietary Supplements for Female Infertility: A Critical Review of Their Composition. Nutrients. 2021; 13(10): 3552. doi: 10.3390/nu13103552 
61. Bezerra Espinola MS, Bilotta G, Aragona C. Positive effect of a new supplementation of vitamin D3 with myo-inositol, folic acid and melatonin on IVF outcomes: a prospective randomized and controlled pilot study. Gynecol Endocrinol. 2021; 37(3): 251– 254. doi: 10.1080/09513590.2020.1760820 
62. Fazelian S, Rouhani MH, Bank SS, Amani R. Chromium supplementation and polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis. J Trace Elem Med Biol. 2017; 42: 92–96. doi: 10.1016/j.jtemb.2017.04.008 
63.     Heshmati J, Omani-Samani R, Vesali S, et al. The Effects of Supplementation with Chromium on Insulin Resistance Indices in Women with Polycystic Ovarian Syndrome: A Systematic Review and MetaAnalysis of Randomized Clinical Trials. Horm Metab Res. 2018; 50(3): 193–200. doi: 10.1055/s-0044101835 
64. Kamal DAM, Salamt N, Zaid SSM, Mokhtar MH. Beneficial Effects of Green Tea Catechins on Female Reproductive Disorders: A Review. Molecules. 2021; 26(9): 2675. doi: 10.3390/molecules26092675 
65. Ni D, Ai Z, Munoz-Sandoval D, et al. Inhibition of the facilitative sugar transporters (GLUTs) by tea extracts and catechins. FASEB J. 2020; 34(8): 9995– 10010. doi: 10.1096/fj.202000057RR 
66. Torello CO, Shiraishi RN, Della Via FI, et al. Reactive oxygen species production triggers green tea-induced anti-leukaemic effects on acute promyelocytic leukaemia model. Cancer Lett. 2018; 414: 116–126. doi: 10.1016/j.canlet.2017.11.006 
67. Ghafurniyan H, Azarnia M, Nabiuni M, Karimzadeh L. The Effect of Green Tea Extract on Reproductive Improvement in Estradiol Valerate-Induced Polycystic Ovarian Syndrome in Rat. Iran J Pharm Res. 2015; 14(4): 1215–1233. PMID: 26664389; PMCID: PMC4673950 
68. Tehrani HG, Allahdadian M, Zarre F, et al. Effect of green tea on metabolic and hormonal aspect of polycystic ovarian syndrome in overweight and obese women suffering from polycystic ovarian syndrome: A clinical trial. J Educ Health Promot. 2017; 6: 36. doi: 10.4103/jehp.jehp_67_15 69. Guo X., Guo S., Miao Z., et al. (2018). Myo-inositol lowers the risk of developing gestational diabetic mellitus in pregnancies: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials with trial sequential analysis. Journal of Diabetes and Its Complications, 32(3), 342–348. 
70. Papaleo E, Unfer V, Baillargeon JP, et. Myo-Inositol may improve oocyte quality in intracytoplasmic sperm injection cycles. A prospective, controlled, randomized trial. Fertil Steril 2009; 91: 1750–1754. 
71.Unfer V, Carlomagno G, Rizzo P, et al. Myo-Inositol rather than D-chiro-inositol is able to improve oocyte quality in intracytoplasmic sperm injection cycles. A prospective, controlled, randomized trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011; 15: 452–457. 
72. Gianfranco Carlomagno, Ph.D.a Vittorio Unfer, M.D.a Scott Roseff, M.D The D-chiro-inositol paradox in the ovary Fertility and Sterility Vol. 95, No. 8, June 30, 2011.