Витамины в периконцепционнном периоде: эволюция клинического подхода

Ю.Э. Доброхотова, К.Р. Бондаренко, В.Д. Казанцева 
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва, Российская Федерация 

В обзоре рассмотрено значение применения витаминных комплексов в периконцепционнном периоде. Показано, что женщинам, планирующим беременность, как и беременным, крайне необходимо добавление в рацион жизненно важных микронутриентов. Периконцепционное консультирование в отношении нутритивной поддержки должно быть основано на эффективности и безопасности рекомендуемых доз и комбинаций макро- и микронутриентов. 

Ключевые слова: витамины, нутритивная поддержка, периконцепционнный период, микронутриенты

В последние десятилетия на отечественном фармакологическом рынке стихийно нарастает число новых наименований пищевых добавок, выпускаемых в различных формах с разнообразным сочетанием компонентов, с широкими показаниями для потенциального применения. Подобные продукты нередко реализуются через различные иностранные, как правило, сайты-интеграторы, что делает их использование удобным, массовым, но практически неконтролируемым для оценки на безопасность и эффективность. К одним из крупнейших в мире интернет-продавцов биологически активных добавок (БАД) относится маркетплейс IHerb, ключевыми потребителями продуктов которого являлись граждане Российской Федерации (РФ), составившие в 2019 г., по данным сервиса Similarweb, 21,5% от всего объема пользователей указанного сайта. Однако по решению суда в 2021 г. американский интернет-магазин iHerb был заблокирован по причине реализации БАД, не соответствующих российскому техническому регламенту [1]. В частности, в незарегистрированных в РФ БАД могут содержаться высокие дозы опасных или ненужных для применения веществ, представляющие особые риски для здоровья беременных и, вероятно, новорожденных. 

Исследования, проводимые с 2015 г., показали, что в среднем 20% продуктов из рыбьего жира имеют избыточное окисление, которое маскируется ароматизаторами: по сообщению The Guardian, в некоторых образцах максимально допустимый уровень прогорклого масла был превышен в 11 раз [2]. Действительно, во время обработки и хранения рыбий жир легко окисляется, что приводит к образованию различных первичных и вторичных метаболитов, включая альдегиды, кетоны, спирты, сложные эфиры и кислоты. На крысиных моделях было продемонстрировано, что высокая доза окисленного рыбьего жира повышает инсулинорезистентность у матери и ассоциируется со значительным увеличением частоты неонатальной смертности, хотя, безусловно, экстраполировать данные, полученные в экспериментах с участием лабораторных животных, на человека не совсем допустимо [3]. К сожалению, объективные данные о реальных объемах потребления БАД, не соответствующих требованиям безопасности, женщинами в период подготовки к беременности, а также во время гестации по объективным причинам отсутствуют. 

В то же время адекватное потребление макро- и микроэлементов женщиной имеет большое значение для успешного зачатия, течения гестационного процесса, а также для интеллектуального, физического и социального развития потомства. Недоедание или избыточное потребление пищи (например, ожирение) приводят к таким осложнениям, как самопроизвольный выкидыш, гестационные артериальная гипертензия и сахарный диабет, преждевременные роды, врожденные аномалии плода [4–8]. Кроме того, известно о неблагоприятном влиянии некорректного пищевого поведения матери на эпигенетические процессы, которые регулируют экспрессию генов и «программируют» развитие кардиометаболических, аллергических онкологических заболеваний у ребенка в будущем [6–8]. 
Известно, что витамины представляют собой семейство органических соединений, необходимых для нормального обмена веществ в организме. Поскольку витамины (за исключением витамина D) не могут быть синтезированы в организме человека, крайне важно их поступление алиментарным путем с целью профилактики нарушений обмена веществ. 

 

По статистическим данным, у 2 млрд человек в мире, среди которых беременные, наблюдается дефицит одного или нескольких микронутриентов, необходимых для полноценного функционирования организма [9]. Получение большинства питательных веществ возможно путем модификации пищевого поведения, соблюдения диеты, богатой микронутриентами, однако у женщин репродуктивного возраста наблюдается дефицит витамина D, фолиевой кислоты, кальция, калия, железа, йода и других микроэлементов и витаминов [5]. 
Точных данных, полученных при проведении крупных эпидемиологических исследований, о распространенности дефицитов большинства микро- и макронутриентов среди женщин репродуктивного возраста, проживающих в различных регионах РФ, в настоящее время нет. В этой связи консультирование пациенток в периконцепционный период должно проводиться на основании рекомендаций экспертов отечественных и международных профессиональных организаций, в том числе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [10–12]. Нутритивная поддержка женщины на этапе прегравидарной подготовки, в соответствии с международными и российскими нормативными документами, является эффективной научно-обоснованной стратегией по снижению неблагоприятных перинатальных исходов [10–14]. При этом реализация указанных мероприятий, как демонстрируют отдельные работы [13], не охватывает все женское население фертильного возраста в РФ. На основании онлайн- опросника беременных и кормящих было установлено, что витаминно-минеральные комплексы употребляли только 55,7% беременных и 22% кормящих [13]. 

Несмотря на то, что взаимосвязь между витаминами и исходами беременности подтверждена (например, применение фолиевой кислоты с целью предотвращения развития дефектов нервной трубки (ДНТ)), остается много пробелов в разделе витаминопрофилактики акушерских осложнений по причине этических ограничений, связанных с возможностями проведения высококачественных рандомизированных клинических исследований (РКИ) на популяции беременных [9]. При назначении витаминных комплексов женщинам, планирующим беременность, важно избегать не только незарегистрированных на территории РФ продуктов, но и одновременного употребления избыточного количества макро- и микронутриентов, ненужных для поддержания нормального течения беременности, а также высоких доз («мегадоз») витаминов в связи с возможным отрицательным влиянием на плод. Так, установлено, что прием витамина А в дозе >700 мкг/сутки может оказывать тератогенный эффект [15]. Доказано, что рутинное применение витамина С не снижает риск развития акушерских и перинатальных осложнений [16]. Более того, применение большого количества аскорбиновой кислоты (>2000 мг/сутки) небезопасно, ее высокие дозы провоцируют такие побочные эффекты, как кишечные колики, тошноту и диарею [17]. 

При назначении витаминных комплексов женщинам, планирующим беременность, важно избегать не только незарегистрированных на территории РФ продуктов, но и одновременного употребления избыточного количества макро- и микронутриентов, ненужных для поддержания нормального течения беременности, а также высоких доз («мегадоз») витаминов в связи с возможным отрицательным влиянием на плод. 

У большинства беременных необходимая суточная потребность витамина B6 восполняется алиментарным путем [10]. Не выявлено доказательств преимуществ применения поливитаминов с B6 и снижения риска акушерских осложнений [11]. 
Wolf et al. изучили 35 систематических обзоров и метаанализов, включающих 98926 беременных, и выявили, что применение мультивитаминных комплексов, содержащих более 13 компонентов, не влияет на снижение риска развития преждевременных родов (относительный риск (ОР) 0,84; 95%-й доверительный интервал (ДИ) 0,69–1,03) [18]. В этой связи поливитаминные добавки, содержащих 13–15 различных компонентов, требуют дальнейшего изучения для ответа на вопрос о том, какова их оптимальная комбинация в одном препарате для улучшения перинатальных исходов. 

Среди многочисленных микро- и макронутриентов эксперты Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) акцентируют внимание на важности применения в период подготовки и во время беременности добавок железа, фолиевой кислоты, йода и витамина D [19]. 

Фолиевая кислота 
Фолиевая кислота (витамин B9) является питательным веществом, необходимым для репликации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), а также в качестве субстрата в синтезе аминокислот. Другими словами, фолиевая кислота активно участвует в пролиферативных процессах в период активного роста эмбриона в ранние сроки беременности [19]. Добавки фолиевой кислоты снижают на 70% риски ДНТ [20], распространенность которых на сегодняшний день составляет 0,5–5 случаев на 1000 беременностей [2]. Более того, некоторые другие дефекты, такие как расщелина губы/нёба, врожденные пороки сердца, редукция конечностей, дефекты мочевыводящих путей и врожденная гидроцефалия, могут быть врожденными пороками развития, чувствительными к дефициту фолиевой кислоты. Было показано, что частота этих врожденных пороков снижалась на фоне приема фолиевой кислоты [21–23]. Liu et al. Проанализировали 13 рандомизированных исследований с участием 160 562 женщин, применявших фолиевую кислоту во время беременности, и выявили, что прием фолиевой кислоты во время беременности значительно снижает риск развития преэклампсии [24]. Частота рецидивов ДНТ, несмотря на высокодозную профилактику, составляет около 1% (фолат-резистентные ДНТ), что, вероятно, связано с наличием аутоантител к рецепторам фолиевой кислоты, а также с факторами, независимыми от ее уровня, такими как анеуплоидия, неконтролируемая гипергликемия, гипертермия в I триместре и различные генетические синдромы, которые манифестируют ДНТ [25]. 

Алиментарными источниками фолиевой кислоты являются бобовые, зеленые листовые овощи, цитрусовые соки, а также крупы и хлеб из муки, обогащенной фолиевой кислотой [26] 

Дефекты, такие как расщелина губы/нёба, врожденные пороки сердца, редукция конечностей, дефекты мочевыводящих путей и врожденная гидроцефалия, могут быть врожденными пороками развития, чувствительными к дефициту фолиевой кислоты. 

По оценкам FIGO, у 23% женщин репродуктивного возраста низкий уровень фолиевой кислоты. Концентрация фолиевой кислоты в плазме крови является алиментарнозависимым показателем и сообщает лишь о ее сывороточном уровне, но не указывает на содержание в тканях. Определение фолиевой кислоты в эритроцитах отражает ее истинный резерв в организме [27]. При этом, с учетом высокой предполагаемой распространенности дефицита фолиевой кислоты, рутинное измерение ее концентрации в сыворотке крови и даже в эритроцитах нецелесообразно [27]. Дефицит фолатов снижает эффективность фолатного цикла (каскадного процесса, контролируемого ферментами, включающими в качестве коферментов производные фолиевой кислоты) по преобразованию крайне токсичного гомоцистеина в аминокислоту метионин [28]. Однако определение уровня гомоцистеина в сыворотке крови также не играет клинической роли, в том числе при привычном невынашивании, поскольку результаты подобного диагностического тестирования не влияют на подбор оптимальной дозы фолиевой кислоты конкретной пациентке и не снижают вероятность неблагоприятного исхода беременности [29]. Более того, не рекомендовано проводить обследование женщин на наличие полиморфизмов в генах фолатного цикла, несмотря на кажущуюся логичность подобного обследования у женщин с ранними репродуктивными потерями. В качественных РКИ было продемонстрировано, что стандартное применение фолиевой кислоты в дозе 0,4 мг в сутки обеспечивает адекватный ее уровень в сыворотке крови вне зависимости от наличия полиморфизмов [30, 31]. 

Для устранения дефицита фолиевой кислоты и снижения уровня гомоцистеина достаточно начать прием фолатов за 1–3 мес. До предполагаемого зачатия, поскольку формирование нервной трубки плода уже завершается к 6-й неделе гестации [32]. Goetzl l. Et al. Рекомендуют начинать пр менение фолиевой кислоты по крайней мере за месяц до планирования беременности, поскольку она быстро всасывается в кровь и не откладывается в адипоцитах [33]. 

Добавки с 5-метилтетрагидрофолатом (5-MTFH, метаболит фолиевой кислоты), пищевыми фолатами и синтетической фолиевой кислотой приводили к аналогичному увеличению концентрации фолиевой кислоты в плазме и эритроцитах [34], что указывает на отсутствие различий в усвоении различных форм фолатов. 
В национальных обсервационных исследованиях необходимой пороговой дозой фолиевой кислоты считается 400 мкг/сутки [5]. 

Дефицит фолатов снижает эффективность фолатного цикла (каскадного процесса, контролируемого ферментами, включающими в качестве коферментов производные фолиевой кислоты) по преобразованию крайне токсичного гомоцистеина в аминокислоту метионин. 

Более высокие дозы фолиевой кислоты (1–4 мг) рекомендуются женщинам при планировании беременности строго при наличии показаний. Риск ДНТ у потомства увеличивается как минимум в 10 раз у женщин с наличием в анамнезе детей с ДНТ, личным анамнезом ДНТ, ДНТ у партнера или при наличии у партнера ребенка c ДНТ от предыдущего брака. Этим женщинам следует предлагать добавки с высокими дозами (4 мг) фолиевой кислоты в период до зачатия и в I триместре [35]. 

Прием лекарственных препаратов (например, противосудорожных, триамтерена, триметоприма, сульфасалазина), связанных со снижением доступной фолиевой кислоты, может увеличить риск ДНТ. Заболевания матери, сопровождающиеся снижением в организме содержания фолиевой кислоты, такие как глютеновая болезнь, воспалительные заболевания кишечника, резекция кишечника или шунтирование (включая некоторые виды бариатрической хирургии), тяжелые заболевания печени, почечная недостаточность, алкоголизм, требуют назначения более высоких доз фолиевой кислоты [36]. В перечисленных клинических ситуациях, а также при наличии сахарного диабета женщины должны принимать 1 мг фолиевой кислоты в день. Однако при использовании противосудорожных препаратов американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендует прием фолиевой кислоты в самой высокой дозе – 4 мг [37]. 

Проспективных исследований о том, что более высокие дозы фолиевой кислоты более эффективны для профилактики ДНТ у женщин с ожирением, нет. 

В ряде случаев перед назначением фолиевой кислоты важно исключить дефицит витамина B12 у женщин с макроцитарной анемией, поскольку ее применение может привести к поздней диагностике дефицита витамина B12 и далее к прогрессированию неврологических нарушений [27]. 

Рутинное назначение всем женщинам, планирующим беременность, высоких доз фолиевой кислоты может быть не только бесполезной, но и опасной фармакологической интервенцией. 

Рутинное назначение всем женщинам, планирующим беременность, высоких доз фолиевой кислоты может быть не только бесполезной, но и опасной фармакологической интервенцией. Поскольку фолиевая кислота играет роль в метилировании ДНК, существует теоретическое опасение, что прием матерью фолиевой кислоты может привести к эпигенетическим изменениям плода, что детерминирует долгосрочные последствия, например, увеличит риск атопических заболеваний у потомства [38]. 

В многоцентровом проспективном когортном исследовании выявлено, что у детей женщин, применявших БАД с дозой фолиевой кислоты ≥1000 мкг/сутки на этапе планирования беременности, впоследствии зарегистрирован относительно более низкий уровень умственного развития в возрасте 4–5 лет [39]. 

В плацебо-контролируемом РКИ продолжительностью 35 лет выявили незначительное увеличение смертности от рака молочной железы у женщин, которые получали до 5 мг фолиевой кислоты в сутки [40]. Вероятно, указанные эффекты связаны с участием избыточных доз фолатов в метилировании ДНК и активации пролиферативных процессов. 

Учитывая наличие противоречивых и тревожных данных о безопасности высоких доз фолиевой кислоты, в большинстве случаев рекомендуется прием препаратов фолиевой кислоты в количестве 400 мкг/сутки за 1–3 мес. до зачатия. 

Железо 
Беременной при нормальном уровне гемоглобина и/или ферритина не рекомендовано назначать прием мульвитаминных комплексов в составе с железом, поскольку нет доказательств взаимосвязи рутинного назначения препарата и нормального течение беременности, однако существует увеличенный риск нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (чаще всего – запоры или диарея) [41]. 

Однако, к сожалению, с каждым годом регистрируется повышенный рост случаев анемии: например, в 2011 г. анемия наблюдалась у 496 млн женщин в возрасте от 15 до 49 лет и 32 млн беременных, что соответствует 38% [9]. Потребность в приеме железа во время беременности больше, чем в любом другом нутриенте, что связано с увеличением объема циркулирующей крови матери и потребности в железе для роста и развития плода. Источниками железа являются продукты как животного (говядина, куриная печень), так и растительного происхождения (ячмень, горох). Наиболее биодоступной формой является гемовое железо, которое содержится в красных сорта мяса, птице и рыбе [19]. Железо в организме человека является составной частью многих ферментов и белков, которые необходимы для обменных процессов – разрушения и утилизации токсинов, холестеринового обмена и процесса эритропоэза [42]. В крупных обсервационных исследованиях было показано, что дефицит железа при беременности является фактором риска преждевременных родов, недоношенности плода и нарушения когнитивных способностей у потомства [43]. 

Harrison et al. [26], изучив течение 160 000 беременностей в США, выявили двукратное увеличение таких осложнений беременности, как преэклампсия, инфекционные заболевания, преждевременные роды у пациенток с анемией по сравнению со здоровыми (скорректированное отношение шансов (ОШ) 2,04; 95% ДИ 1,86–2,23) [44]. Согласно исследованию ВОЗ, наличие анемии во время беременности и послеродовом периоде является повышенным риском материнской смертности (скорректированное ОШ 2,36; 95% ДИ 1,60–3,48) [26]. 

По рекомендациям ВОЗ, во время наступления беременности для профилактики развития железодефицитной анемии рекомендованная ежедневная доза железа варьирует в дозе от 30 до 60 мг/сутки [26], но рутинное профилактическое назначение препаратов железа для профилактики анемии среди женщин, не принадлежащих к группе риска по железодефицитным состояниям, не рекомендуется [10]. 

Витамин D 
По данным ВОЗ, недостаток витамина D наблюдается у 1 млрд человек во всем мире и особенно часто встречается у женщин репродуктивного возраста [45]. Витамин D – это жирорастворимый витамин, получаемый при употреблении молочных продуктов, рыбьего жира, яичных желтков, печени, сыра, а также синтезируемый эндогенно при воздействии солнечного света [46], у которого помимо общеизвестных костных эффектов установлено наличие эндокринных и иммунологических эффектов, поддерживающих нормальную женскую фертильность и физиологическое протекание беременности [47]. 

Потребность женщины в витаминах возрастает во время беременности, и, поскольку рост и развитие плода полностью зависит от материнского пула витамина D, важно достичь и поддерживать адекватный статус витамина [48]. В настоящее время скрининг уровня витамина D у беременных не рекомендован [49]. Для беременных, подверженных повышенному риску дефицита витамина D можно учитывать уровень материнской сыворотки 25(OH)D и интерпретировать его в контексте каждого клинического случая индивидуально [50, 51]. Когда дефицит витамина D выявляется во время беременности, большинство экспертов придерживаются мнения, что до 1000 (максимум до 2000) МЕ витамина D в день безопасно для применения [52]. Более высокие дозы, используемые для лечения дефицита витамина D, не изучались во время беременности, имеются 23 продолжающихся или неопубликованных исследования относительно пользы/риска дополнительного приема витамина D во время беременности [53–55]. 

Результаты современных исследований показывают, что дефицит витамина D особенно распространен во время беременности среди групп высокого риска, включая вегетарианцев, женщин с кратковременным пребыванием на солнце, этнических меньшинств, особенно обладателей темной кожи и с индексом массы тела до наступления беременности ≥30 кг/м2 [56]. Соответственно, назначение витамина D для таких групп пациентов оправдано с целью снижения риска таких акушерских осложнений, как преэклампсия, задержки развития плода и гестационный сахарный диабет. 

После устранения дефицита витамина D рекомендовано продолжать пероральный прием витамина D на протяжении всей беременности и лактации в дозе 10 мкг (400 МЕ) в день [10]. 

Йод 
Согласно современным данным, беременным и кормящим женщинам рекомендован дополнительный прием йодсодержащих препаратов, в связи с тем, что большая часть населения не получает йод в составе пищи [19]. 

Данный микроэлемент крайне важен для обеспечения нормального функционирования щитовидной железы, а также синтеза гормонов (тироксина и трийодтиронина), в связи с чем практикующим врачом должна быть оценена потреб- ность женщин в пищевых добавках на ранних сроках бере- менности, особенно в эндемичных регионах, к которым относится РФ [26], где следует рассматривать вопрос о ранней инициации приема йода беременными женщинами как можно раньше, ежедневно пероральной дозой 150–250 мкг в день [10]. 
При наступлении беременности у женщин с дефицитом йода в организме увеличивается риск гестационного гипотиреоза, а также развития тяжелейшей формы умственной отсталости – кретинизма [57, 58]. 

К сожалению, многие поливитаминные комплексы для беременных не содержат в своем составе йода. Женщинам, планирующим беременность, рекомендуется дополнять свой рацион ежедневным пероральным приемом добавок, содержащих от 150 до 250 мкг йода в форме йодида калия [10]. Оптимально рекомендовать женщинам использовать йодированную соль при приготовлении пищи дома (содержит 95 мкг йода на четверть чайной ложки). Однако обычное пищевое потребление йода является недостаточным. Использование йодированной соли в рационе, а также употребление морепродуктов (2–3 раза в неделю) и молочных продуктов способны обеспечить до 100 мкг/сутки, поэтому достаточен дополнительный прием 150 мкг/сутки йода в виде добавок. Беременным женщинам не рекомендуется использовать препараты морской травы и водорослей, так как в этом случае существует риск превысить дозу йода (безопасная доза до 500 мкг/сутки), что может отрицательно повлиять на функцию щитовидной железы [59]. 

Омега кислоты 
Двумя основными категориями полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) являются жирные кислоты омега-3 (также называемые n-3) и омега-6 (n-6) в зависимости от расположения первой двойной связи в цепи жирных кислот. Тремя основными диетическими омега-3 являются эйкозапентаеновая кислота (ЭПК), докозагексаеновая кислота (ДГК) и альфа-линоленовая кислота (АЛК). ЭПК и ДГК представляют собой длинноцепочечные омега-3 ПНЖК, содержащиеся в рыбе, моллюсках и, в гораздо меньших количествах, в некоторых других продуктах животного происхождения. Они являются основными компонентами добавок рыбьего жира. ДГК и ЭПК важны, так как являются компонентами фосфолипидов, которые формируют структуры клеточных мембран. Кроме того, высокие концентрации ЭПК и ДГК склоняют баланс эйкозаноидов в сторону меньшей воспалительной активности. Таким образом, потребление омега-3 жирных кислот является наиболее эффективным средством повышения уровня ДГК и ЭПК [60]. 

Развитие зрительных и когнитивных функций плода зависит от трансплацентарного переноса ДГК. ЭПК облегчает перенос и поглощение ДГК клетками плода. ДГК активно участвует в формирование нервной системы плода в течение последнего триместра беременности [61]. 
Дополнительным преимуществом приема омега-3 для матери и плода является ингибирование воспалительноопосредованных реакций, что снижает развитие преждевременных родов, преэклампсии и аллергических/атопических заболеваний у потомства [61]. 
В связи с недостаточным потреблением рыбной продукции в рационе женщин экспертными группами рекомендовано применение омега-3. 

Дополнительным преимуществом приема омега-3 для матери и плода является ингибирование воспалительноопосредованных реакций, что снижает развитие преждевременных родов, преэклампсии и аллергических/атопических заболеваний у потомства. 

Согласно данным Кокрановского метаанализа рандомизированных исследований (2018), применение жирных кислот омега-3 во время беременности привело к снижению числа преждевременных родов и перинатальной смертности (11,9% по сравнению с 13,4% в контрольной группе, ОР 0,89; 95% ДИ 0,81–0,97; n > 10 300, и 2,7% по сравнению с 4,6%, ОР 0,58, 95% ДИ 0,44–0,77, n > 5200) соответственно [62]. 

В период беременности и лактации потребность в ДГК возрастает, определяя уровень дополнительного поступления – 200 мг/сутки [63]. Достаточная обеспеченность ДГК беременных и кормящих женщин сопряжена со снижением риска невынашивания беременности, улучшением зрительных функций у потомства [14]. 

Таким образом, подавляющее большинство доказательств поддерживает связь между питанием матери и здоровьем как матери, так и плода. 

Систематический обзор более 200 научных статей за прошедшие 10 лет показал, что критическую роль в развитии головного мозга и его функционирования в младшем возрасте и в течение всей жизни играют фолиевая кислота, витамин D, йод, а также омега-3 ПНЖК. На российском рынке одним из препаратов, который удовлетворяет потребностям организма и согласуется с рекомендациями Российского общества акушеров-гинекологов как на этапе планирования, так и во время беременности, а затем в послеродовом периоде, является комплекс Витажиналь®, в состав которого входят компоненты, эффективность и безопасность которых в направлении улучшения перинатальных исходов подтверждены качественными исследованиями [10, 64]. Важно отметить, что компоненты в вышеупомянутом комплексе являются синергистами по отношению друг к другу. Например, совместное применение фолиевой кислоты и омега-3 ПНЖК способствует профилактике плацентарной недостаточности, врожденных пороков развития плода, а сочетание омега-3 ПНЖК и витамина D влияет на снижение уровня провоспалительных цитокинов и препятствует развитию оксидативного стресса с последующим дисбалансом антиоксидантных систем организма [65, 66]. Необходимо отметить, что омега-3 ПНЖК в составе комплекса Витажиналь® получают из высокоочищенного рыбьего жира макрелей, анчоусов, тунца, сардин и сельди, выловленных вдоль побережья Чили, Перу, Франции, Марокко, острова Маврикий и в Северном море – в самых чистых точках мирового океана. Для очистки рыбьего жира от загрязнений окружающей среды используется уникальная технология компании POLARIS® (Франция), обеспечивающая максимальную безопасность сырья, что особенно важно во время беременности. Внутренние стандарты компании по оценке содержания загрязнений и примесей (соли тяжелых металлов, полихлорбифенил и пестициды) в 10–20 раз жестче, чем требования уполномоченных контролирующих органов стран Европы. Для получения омега-3 ПНЖК, входящих в состав комплекса, используется запатентованная инновационная технология QUALITYSILVER®, позволяющая уменьшить размер капсул и облегчить процесс их приема. Омега-3 ПНЖК в составе комплекса имеют высокую стабильность, до 5 раз превосходящую таковую по сравнению с обычным нестабилизированным рыбьим жиром, что позволяет сохранить вкусовые качества продукта. Указанное способствует приверженности к длительному приему омега-3 ПНЖК как на этапе планирования беременности, когда омега-3 кислоты крайне необходимы, так и в I триместре (даже при явлениях тошноты и рвоты беременных) [67–69]. Благодаря входящему в состав комплекса антиоксиданта витамина Е снижается вероятность окисления омега-3 ПНЖК. Особенностями капсул комплекса является мягкая, желатиновая форма выпуска маленького размера, существенно облегчающая применение препарата, а самое главное – удовлетворяющая потребностям организма будущей матери по содержанию фолиевой кислоты (400 мкг), омега-3 ПНЖК докозагексаеновой кислоты (200 мг), йода (150 мкг). 

Совместное применение фолиевой кислоты и омега-3 ПНЖК способствует профилактике плацентарной недостаточности, врожденных пороков развития плода, а сочетание омега-3 ПНЖК и витамина D влияет на снижение уровня провоспалительных цитокинов и препятствует развитию оксидативного стресса с последующим дисбалансом антиоксидантных систем организма. 

Важно еще раз подчеркнуть, что входящая в состав комплекса Витажиналь® фолиевая кислота является рекомендованной формой фолатов для женщин всех категорий, вне зависимости от наличия полиморфизмов в генах фолатного цикла и отягощенного репродуктивного анамнеза, единственная доказавшая свою эффективность по снижению ДНТ в качественных исследованиях. Состав комплекса Витажиналь® наиболее соответствует требованиям клинических рекомендаций Минздрава России (2019) «Нормальная беременность», а также клинического протокола Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС) от 2020 г. «Прегравидарная подготовка». Базовый комплекс может быть при необходимости дополнен любыми микро- и макронутриентами, дефицит которых подтвержден [10, 70, 71]. 

Таким образом, периконцепционное консультирование в направлении нутритивной поддержки должно быть основано на эффективности и, главное, безопасности рекомендуемых доз и комбинаций макро- и микронутриентов и осуществляться в соответствии с действующими российскими и международными рекомендациями. 

Авторы статьи
Ю.Э. Доброхотова, К.Р. Бондаренко, В.Д. Казанцева
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва, Российская Федерация
Мио-инозитол
(инозит, Витамин В8,
инозитол), 1000 мг
  • Повышает чувствительность клеток к инсулину
  • Помогает нормализовать менструальный цикл
  • Способствует улучшению исходов беременности (в том числе и в программах ЭКО), снижению риска развития гестационного диабета
  • Способствует уменьшению проявлений акне и ускорению роста волос
  • Оказывает положительное влияние на обменные процессы: способствует снижению уровня триглицеридов, общего холестерина плазмы крови 1-11
Фолиевая кислота
(витамин B9),
200 мкг
  • Профилактирует повреждающее действие оксидативного стресса
  • Снижает риск развития врожденных пороков и дефектов нервной системы ребенка
  • Снижает риск развития депрессивных расстройств и послеродовой депрессии
  • Способствует снижению показателей повреждения ДНК сперматозоидов и повышает шансы на зачатие у мужчин 11-17
Витамин D3
(холекальциферол),
600 ME
  • Способствует нормализации менструального цикла и овуляции
  • Способствует выработке прогестерона яичниками
  • Способствует увеличению количества положительных результатов при ЭКО
  • Улучшает качество и подвижность сперматозоидов у мужчин.
  • Оказывает влияние на уровень глюкозы натощак и чувствительности к инсулину, снижает уровень триглицеридов 19-25
Хром
(хрома пиколинат), 50 мкг
  • Уменьшает тягу к сладкому и снижает аппетит
  • Способствует активации жиросжигания во время физических тренировок
  • Участвует в углеводном, белковом и липидном обменах
Экстракт листьев
зеленого чая
(галлат
эпигаллокатехина,
EGCG), 75 мг
  • Защищает клетки от повреждения свободными радикалами
  • Способствует уменьшению угревой сыпи (акне)
  • Оказывает антибактериальный и противовоспалительный эффект при угревой сыпи
  • Способствует восстановлению рецептивности эндометрия
  • Улучшает результаты терапии гестационного диабета, способствует снижению риска преждевременных родов 27-29

1.Rbc.ru. Адрес: https://www.rbc.ru/business/01/02/2019/5c540f169a79471cb6ea 323e (In Russian). 
2.Theguardian.com. Available at: https://www.theguardian.com/environment/2022/ jan/17/revealed-many-common-omega-3-fish-oil-supplements-are-rancid 
3.Albert BB, Vickers MH, Gray C, Reynolds CM, Segovia SA, Derraik JG, et al. Oxidized fish oil in rat pregnancy causes high newborn mortality and increases maternal insulin resistance. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2016 Sep 1;311(3):R497-504. DOI: 10.1152/ajpregu.00005.2016 
4.Feodor Nilsson S, Andersen PK, Strandberg-Larsen K, Nybo Andersen AM. Risk factors for miscarriage from a prevention perspective: a nationwide follow-up study. BJOG. 2014 Oct;121(11):1375-84. DOI: 10.1111/1471-0528.12694 
5.Ramakrishnan U, Grant F, Goldenberg T, Zongrone A, Martorell R. Effect of women's nutrition before and during early pregnancy on maternal and infant outcomes: a systematic review. Paediatr Perinat Epidemiol. 2012 Jul;26 Suppl 1:285-301. DOI: 10.1111/j.1365-3016.2012.01281.x 
6.Stephenson J, Heslehurst N, Hall J, Schoenaker DAJM, Hutchinson J, Cade JE, et al. Before the beginning: nutrition and lifestyle in the preconception period and its importance for future health. Lancet. 2018;391(10132):1830-1841. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30311-8 
7.RaghavanR,DreibelbisC,KingshippBL,WongYP,AbramsB,GernandAD,etal. Dietarypatternsbeforeandduringpregnancyandmaternaloutcomes:a systematic review. Am J Clin Nutr. 2019 Mar 1;109(Suppl_7):705S-728S. DOI: 10.1093/ajcn/ nqy216 
8.Gete DG, Waller M, Mishra GD. Effects of maternal diets on preterm birth and low birth weight: a systematic review. Br J Nutr. 2020 Feb 28;123(4):446-461. DOI: 10.1017/S00071145190028979. 
9.Stevens GA, Finucane MM, De-Regil LM, Paciorek CJ, Flaxman SR, Branca F, et al; Nutrition Impact Model Study Group (Anaemia). Global, regional, and national trends in haemoglobin concentration and prevalence of total and severe anaemia in children and pregnant and non-pregnant women for 1995–2011: a systematic analysis of population-representative data. Lancet Glob Health. 2013 Jul; 1(1):e16-25. DOI: 10.1016/S2214-109X(13)70001-9 
10.Нормальная беременность. Клинические рекомендации Российского обще- ства акушеров-гинекологов. 2019 г. / Normal'naya beremennost'. Klinicheskie rekomendatsii Rossiiskogo obshchestva akusherov-ginekologov. 2019 g. (In Russian). 
11.Рекомендации ВОЗ по оказанию дородовой помощи для формирования положительного опыта беременности. 2017. / WHO recommendations on antenatal care for a positive pregnancy experience, 2017. (In Russian). 
12.Здоровое питание матери: лучшее начало жизни (2016). Здоровое питание матери. WHO. Regional Office for Europe. Дания: ВОЗ, 2016. / Zdorovoe pitanie materi: luchshee nachalo zhizni (2016). Zdorovoe pitanie materi. WHO. Regional Office for Europe. Danmark: WHO, 2016. (In Russian). 
13.Гродницкая ЕЭ, Пальчик ЕА, Дуянова ОП. Обеспеченность женщины микро- нутриентами во время прегравидарной подготовки, беременности и грудного вскармливания. Задачи и перспективы. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021;20(1):122-128. / Grodnitskaya EE, Palchik EA, Duyanova OP. Micronutrient provision in a woman during pregravid preparation, pregnancy and breastfeeding. Challenges and prospects. Vopr. ginekol. akus. perinatol. (Gynecology, Obstetrics and Perinatology). 2021;20(1):122-128. DOI: 10.20953/1726-1678-2021-1-122-128 (In Russian). 
14.Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Методические рекомендации (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 22.07.2021). Адрес: https://base.garant.ru/402816140/#friends / Normy fiziologicheskikh potrebnostei v energii i pishchevykh veshchestvakh dlya razlichnykh grupp naseleniya Rossiiskoi Federatsii. Metodicheskie rekomendatsii (utv. Glavnym gosudarstvennym sanitarnym vrachom RF 22.07.2021). Available at: https://base. garant.ru/402816140/#friends (In Russian). 
15.Dolk HM, Nau H, Hummler H, Barlow SM. Dietary vitamin A and teratogenic risk: European Teratology Society discussion paper. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1999 Mar;83(1):31-6. DOI: 10.1016/s0301-2115(98)00228-0 
16.Rumbold A, Ota E, Nagata C, Shahrook S, Crowther CA. Vitamin C supplementation in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 29;(9):CD004072. DOI: 10.1002/14651858.CD004072.pub3 
17.Jacob RA, Sotoudeh G. Vitamin C function and status in chronic disease. Nutr Clin Care. 2002 Mar-Apr;5(2):66-74. DOI: 10.1046/j.1523-5408.2002.00005.x 
18.Wolf HT, Hegaard HK, Huusom LD, Pinborg AB. Multivitamin use and adverse birth outcomes in high-income countries: a systematic review and meta- analysis. Am J Obstet Gynecol. 2017 Oct;217(4):404.e1-404.e30. DOI: 10.1016/j. ajog.2017.03.029 
19.Hanson MA, Bardsley A, De-Regil LM, Moore SE, Oken E, Poston L, et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) recommendations on adolescent, preconception, and maternal nutrition: "Think Nutrition First". Int J Gynaecol Obstet. 2015 Oct;131 Suppl 4:S213-53. DOI: 10.1016/S0020- 7292(15)30034-5 
20.Kim SJ, Zhang CXW, Demsky R, Armel S, Kim YI, Narod SA, et al. Folic acid supplement use and breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174(3):741-748. DOI: 10.1007/s10549-018-05118-3 
21.Liu S, Joseph KS, Luo W, León JA, Lisonkova S, Van den Hof M, et al; Canadian Perinatal Surveillance System (Public Health Agency of Canada). Effect of Folic Acid Food Fortification in Canada on Congenital Heart Disease Subtypes. Circulation. 2016 Aug 30;134(9):647-55. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 116.022126 
22.Badovinac RL, Werler MM, Williams PL, Kelsey KT, Hayes C. Folic acid-containing supplement consumption during pregnancy and risk for oral clefts: a meta- analysis. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2007 Jan;79(1):8-15. DOI: 10.1002/ bdra.20315 
23.Zhang J, Jin L, Wang D, Wang C, Tong M, Yu J, et al. Maternal periconceptional folic acid supplements use and fetus risk for limb defects. Paediatr Perinat Epidemiol. 2021 Nov;35(6):645-653. DOI: 10.1111/ppe.12775 
24.Liu C, Liu C, Wang Q, Zhang Z. Supplementation of folic acid in pregnancy and the risk of preeclampsia and gestational hypertension: a meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2018 Oct;298(4):697-704. DOI: 10.1007/s00404-018-4823-4 
25.Mills JL. Preventing folate-related neural tube defects: Problem solved, or not? Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2015 Jun;103(6):469-70. DOI: 10.1002/ bdra.23380 
26.Guideline: Optimal Serum and Red Blood Cell Folate Concentrations in Women of Reproductive Age for Prevention of Neural Tube Defects. Geneva: World Health Organization; 2015. 
27.Tinker SC, Hamner HC, Qi YP, Crider KS. U.S. women of childbearing age who are at possible increased risk of a neural tube defect-affected pregnancy due to suboptimal red blood cell folate concentrations, National Health and Nutrition Examination Survey 2007 to 2012. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2015 Jun;103(6):517-26. DOI: 10.1002/bdra.23378 
28.Ших ЕВ, Махова АА. Коррекция витаминно-минерального статуса во время беременности: реальность и перспективы. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020;19(3):78-86. / Shikh EV, Makhova AA. Correction of the vitamin-mineral status during pregnancy: reality and perspectives. Vopr. ginekol. akus. perinatol. (Gynecology, Obstetrics and Perinatology). 2020;19(3):78-86. DOI: 10.20953/1726-1678-2020-3-78-86 (In Russian). 
29.Скворцова МЮ, Денисова ТВ, Денисова ЮВ. Дискуссионные вопросы нутриентной поддержки беременности. Вопросы гинекологии, акушерства и пери натологии. 2020;19(2):85-95. / Skvortsova MYu, Denisova ТV, Denisova YuV. Controversial issues in nutritional support during pregnancy. Vopr. ginekol. akus. perinatol. (Gynecology, Obstetrics and Perinatology). 2020;19(2):85-95. DOI: 10.20953/1726-1678-2020-2-85-95 (In Russian). 
30.De-Regil LM, Peña-Rosas JP, Fernández-Gaxiola AC, Rayco-Solon P. Effects and safety of periconceptional oral folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Dec 14;2015(12):CD007950. DOI: 10.1002/14651858.CD007950.pub3 
31.Anderson CA, Beresford SA, McLerran D, Lampe JW, Deeb S, Feng Z, et al. Response of serum and red blood cell folate concentrations to folic acid supplementation depends on methylenetetrahydrofolate reductase C677T genotype: results from a crossover trial. Mol Nutr Food Res. 2013 Apr;57(4): 637-44. DOI: 10.1002/mnfr.201200108 
32.Maron BA, Loscalzo J. The treatment of hyperhomocysteinemia. Annu Rev Med. 2009;60:39-54. DOI: 10.1146/annurev.med.60.041807.123308 
33.Goetzl L. Folic acid supplementation in pregnancy. In: Wilkins-Haug LBVA, editor. UpToDate; Waltham, MA, USA: 2020 
34.Pietrzik K, Bailey L, Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharma- cokinet. 2010 Aug;49(8):535-48. DOI: 10.2165/11532990-000000000-00000 
35.Practice Bulletin No. 187: Neural Tube Defects. Obstet Gynecol. 2017 Dec; 130(6): e279-e290. DOI: 10.1097/AOG.0000000000002412 
36.LedouxS, MsikaS,MoussaF,LargerE,BoudouP,SalomonL,etal.Comparison of nutritional consequences of conventional therapy of obesity, adjustable gastric banding, and gastric bypass. Obes Surg. 2006 Aug;16(8):1041-9. DOI: 10.1381/ 096089206778026415 
37.ACOG Committee Opinion No. 762: Prepregnancy Counseling. Obstet Gynecol. 2019 Jan;133(1):e78-e89. DOI: 10.1097/AOG.0000000000003013 
38.Bekkers MB, Elstgeest LE, Scholtens S, Haveman-Nies A, de Jongste JC, Kerkhof M, et al. Maternal use of folic acid supplements during pregnancy, and childhood respiratory health and atopy. Eur Respir J. 2012 Jun;39(6):1468-74. DOI: 10.1183/09031936.00094511 
39.Valera-Gran D, Navarrete-Muñoz EM, Garcia de la Hera M, Fernández-Somoano A, Tardón A, Ibarluzea J, et al; INMA Project. Effect of maternal high dosages of folic acid supplements on neurocognitive development in children at 4–5 y of age: the prospective birth cohort Infancia y Medio Ambiente (INMA) study. Am J Clin Nutr. 2017 Sep;106(3):878-887. DOI: 10.3945/ajcn.117.152769 
40.Neuhouser ML, Wassertheil-Smoller S, Thomson C, Aragaki A, Anderson GL, Manson JE, et al. Multivitamin use and risk of cancer and cardiovascular disease in the Women's Health Initiative cohorts. Arch Intern Med. 2009 Feb 9;169(3): 294-304. DOI: 10.1001/archinternmed.2008.540 
41.McLean E, Cogswell M, Egli I, Wojdyla D, de Benoist B. Worldwide prevalence of anaemia, WHO Vitamin and Mineral Nutrition Information System, 1993–2005. Public Health Nutr. 2009 Apr;12(4):444-54. DOI: 10.1017/S1368980008002401 
42.Cronin SJF, Woolf CJ, Weiss G, Penninger JM. The Role of Iron Regulation in Immunometabolism and Immune-Related Disease. Front Mol Biosci. 2019 Nov 22;6:116. DOI: 10.3389/fmolb.2019.00116 
43.Recommendations to prevent and control iron deficiency in the United States. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep. 1998 Apr 3; 47(RR-3):1-29. 
44.Harrison RK, Lauhon SR, Colvin ZA, McIntosh JJ. Maternal anemia and severe maternal morbidity in a US cohort. Am J Obstet Gynecol MFM. 2021 Sep; 3(5):100395. DOI: 10.1016/j.ajogmf.2021.100395 
45.Holick MF, Chen TC. Vitamin D deficiency: a worldwide problem with health consequences. Am J Clin Nutr. 2008 Apr;87(4):1080S-6S. DOI: 10.1093/ ajcn/87.4.1080S 
46.Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium. Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, eds. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington (DC): National Academies Press (US); 2011. 
47.Franasiak JM, Lara EE, Pellicer A. Vitamin D in human reproduction. Curr Opin Obstet Gynecol. 2017 Aug;29(4):189-194. DOI: 10.1097/GCO.0000000000000375 
48.Ших ЕВ, Махова АА, Сизова ЖМ, Ших НВ. Витамин D в профилактике ослож- нений беременности и заболеваний у детей первого года жизни. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021;20(5):114-123. / Shikh EV, Makhova AA, Sizova ZhM, Shikh NV. The role of Vitamin D in the prevention of pregnancy complications and childhood diseases in the first year of life. Vopr. ginekol. akus. perinatol. (Gynecology, Obstetrics and Perinatology). 2021;20(5): 114-123. DOI: 10.20953/1726-1678-2021-5-114-123 (In Russian). 
49.Manson JE, Brannon PM, Rosen CJ, Taylor CL. Vitamin D Deficiency – Is There Really a Pandemic? N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1817-1820. DOI: 10.1056/NEJMp1608005 
50.Sanders KM, Stuart AL, Williamson EJ, Simpson JA, Kotowicz MA, Young D, et al. 
51.Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial. JAMA. 2010 May 12;303(18):1815-22. DOI: 10.1001/jama.2010.594 51. Trivedi DP, Doll R, Khaw KT. Effect of four monthly oral vitamin D3 (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial. BMJ. 2003 Mar 1; 326(7387):469. DOI: 10.1136/bmj.326.7387.469 
52.ACOG Committee Opinion No. 495: Vitamin D: Screening and supplementation during pregnancy. Obstet Gynecol. 2011 Jul;118(1):197-198. DOI: 10.1097/ AOG.0b013e318227f06b 
53.Hollis BW, Wagner CL. Vitamin D supplementation during pregnancy: Improvements in birth outcomes and complications through direct genomic alteration. Mol Cell Endocrinol. 2017 Sep 15;453:113-130. DOI: 10.1016/j.mce.2017.01.039 
54.Venter C, Agostoni C, Arshad SH, Ben-Abdallah M, Du Toit G, Fleischer DM, et al. Dietary factors during pregnancy and atopic outcomes in childhood: A systematic review from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Pediatr Allergy Immunol. 2020 Nov;31(8):889-912. DOI: 10.1111/pai.13303 
55.Mustapa Kamal Basha MA, Majid HA, Razali N, Yahya A. Risk of eczema, wheezing and respiratory tract infections in the first year of life: A systematic review of vitamin D concentrations during pregnancy and at birth. PLoS One. 2020 Jun 15;15(6):e0233890. DOI: 10.1371/journal.pone.0233890 
56.Lee JM, Smith JR, Philipp BL, Chen TC, Mathieu J, Holick MF. Vitamin D deficiency in a healthy group of mothers and newborn infants. Clin Pediatr (Phila). 2007 Jan;46(1):42-4. DOI: 10.1177/0009922806289311 
57.Pearce EN, Lazarus JH, Moreno-Reyes R, Zimmermann MB. Consequences of iodine deficiency and excess in pregnant women: an overview of current knowns and unknowns. Am J Clin Nutr. 2016 Sep;104 Suppl 3(Suppl 3):918S-23S. DOI: 10.3945/ajcn.115.110429 
58.Toloza FJK, Motahari H, Maraka S. Consequences of Severe Iodine Deficiency in Pregnancy: Evidence in Humans. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Jun 19; 11:409. DOI: 10.3389/fendo.2020.00409 
59.Bianco AC, Anderson G, Forrest D, Galton VA, Gereben B, Kim BW, et al; American Thyroid Association Task Force on Approaches and Strategies to Investigate Thyroid Hormone Economy and Action. American Thyroid Association Guide to investigating thyroid hormone economy and action in rodent and cell models. Thyroid. 2014 Jan;24(1):88-168. DOI: 10.1089/thy.2013.0109 
60.McCann JC, Ames BN. Is docosahexaenoic acid, an n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid, required for development of normal brain function? An overview of evidence from cognitive and behavioral tests in humans and animals. Am J Clin Nutr. 2005 Aug;82(2):281-95. DOI: 10.1093/ajcn.82.2.281 
61.Lewin GA, Schachter HM, Yuen D, Merchant P, Mamaladze V, Tsertsvadze A. Effects of omega-3 fatty acids on child and maternal health. Evid Rep Technol Assess (Summ). 2005 Aug;(118):1-11. 
62.Middleton P, Gomersall JC, Gould JF, Shepherd E, Olsen SF, Makrides M. Omega- 3 fatty acid addition during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Nov 15;11(11):CD003402. DOI: 10.1002/14651858.CD003402.pub3 
63.Kuper SG, Abramovici AR, Jauk VC, Harper LM, Biggio JR, Tita AT. The effect of omega-3 supplementation on pregnancy outcomes by smoking status. Am J Obstet Gynecol. 2017 Oct;217(4):476.e1-476.e6. DOI: 10.1016/j.ajog.2017.05.033 
64.Razavi M, Jamilian M, Samimi M, Afshar Ebrahimi F, Taghizadeh M, Bekhradi R, et al. The effects of vitamin D and omega-3 fatty acids co-supplementation on biomarkers of inflammation, oxidative stress and pregnancy outcomes in patients with gestational diabetes. Nutr Metab (Lond). 2017 Dec 28;14:80. DOI: 10.1186/ s12986-017-0236-9 
65.Jamilian M, Samimi M, Kolahdooz F, Khalaji F, Razavi M, Asemi Z. Omega-3 fatty acid supplementation affects pregnancy outcomes in gestational diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29(4):669-75. DOI: 10.3109/14767058.2015.1015980 
66.Chen B, Ji X, Zhang L, Hou Z, Li C, Tong Y. Fish oil supplementation improves pregnancy outcomes and size of the newborn: a meta-analysis of 21 randomized controlled trials. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29(12):2017-27. DOI: 10.310 9/14767058.2015.1072163 
67.Koren G. Treating morning sickness in the United States – changes in prescribing are needed. Am J Obstet Gynecol. 2014 Dec;211(6):602-6. DOI: 10.1016/j. ajog.2014.08.017 
68.Einarson TR, Piwko C, Koren G. Prevalence of nausea and vomiting of pregnancy in the USA: a meta analysis. J Popul Ther Clin Pharmacol. 2013;20(2):e163-70 
69.Ших ЕВ, Махова АА. Обеспеченность беременной омега-3 как эпигенетиче- ский фактор формирования здоровья будущего ребенка. Вопросы гинеколо- гии, акушерства и перинатологии. 2019;18(3):98-105. / Shikh EV, Makhova AA. Adequate intake of omega-3 by a pregnant women as an epigenetic factor of the health of her future baby. Vopr. ginekol. akus. perinatol. (Gynecology, Obstetrics and Perinatology). 2019;18(3):98-105. DOI: 10.20953/1726-1678-2019-3-98-105 (In Russian). 
70.Ших ЕВ, Махова АА. Протективные эффекты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в женском здоровье. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020;19(2):104-111. / Shikh EV, Makhova AA. Protective effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids in female health. Vopr. ginekol. akus. perinatol. (Gynecology, Obstetrics and Perinatology). 2020;19(2):104-111. DOI: 10.20953/1726-1678-2020-2-104-111 (In Russian). 
71.Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Версия 2.0. М.: StatusPraesens, 2020. / Pregravidarnaya podgotovka. Klinicheskii protokol Mezhdistsiplinarnoi assotsiatsii spetsialistov reproduktivnoi meditsiny (MARS). Versiya 2.0. M.: StatusPraesens Publ, 2020. (In Russian).